SUSUMU NISHINAGA/SCIENCE PHOTO LIBRARYDurante décadas la aterosclerosis era definida como la acumulación gradual de grasas en las paredes de las arterias. Un tipo de grasa, la lipoproteína de baja densidad (LDL), se granjeó la fama y el nombre de colesterol malo, responsable de ese mecanismo que puede derivar en infartos y enfermedades cardiovasculares, la principal causa de muerte en el mundo. En los últimos años, las explicaciones ganaron en precisión y se ha empezado a ver a la aterosclerosis como un proceso inflamatorio crónico, que alimenta y es alimentado por la deposición de grasas en las paredes de las arterias. Y este abordaje fructifica ahora en Brasil bajo la forma de tres nuevas posibilidades de tratamiento que dieron resultados positivos en las pruebas preliminares realizadas en animales.
La que se encuentra más avanzada fue desarrollada en el Instituto del Corazón (InCor), ligado a la Universidad de São Paulo (USP), y consiste en medicamentos antitumorales que funcionarían también contra procesos inflamatorios, y que empezaría a probársela en seres humanos este mismo año. Otro tratamiento experimental, con este mismo abordaje la aterosclerosis vista como inflamación, surge de investigaciones realizadas en la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp) que mostraron resultados prometedores a punto tal de atraer a una empresa farmacéutica nacional interesada en participar en los ensayos, protegidos bajo secreto contractual. La tercera posibilidad, también del InCor, se basa el supuesto de que la aterosclerosis podría generarse o agravarse por la acción de grupos de microorganismos, con la participación de arqueas, representantes de los primeros linajes de microorganismos que surgieron en la Tierra. Esta perspectiva dio asidero al uso experimental de una enzima del protozoo Trypanosoma cruzi, causante de la enfermedad de Chagas, para eliminar a las bacterias y arqueas halladas en las placas de grasa que bloquean la circulación de la sangre.
A medida que maduraren, estas alternativas podrán complementar el tratamiento actualmente más adoptado, a base de medicamentos conocidos como estatinas, que reducen la cantidad de colesterol y pueden tener un efecto extra, ayudando a controlar inflamaciones, de acuerdo con estudios recientes. Nuevos tratamientos podrán también detener el impacto de la aterosclerosis, que puede llevar a enfermedades cardiovasculares, la primera causa de muertes en el mundo, principalmente cuando se asocia a la hipertensión arterial y al tabaquismo. Las placas de grasa con células sanguíneas muertas que se depositan lentamente en las paredes de las arterias pueden obstruir el paso de la sangre que distribuye oxígeno a las células de todo el cuerpo. Llamadas ateromas, estas placas pueden perjudicar el funcionamiento de órganos vitales tales como el corazón, causando infarto, o el cerebro, provocando un accidente cerebrovascular (ACV), también conocido como derrame. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), las enfermedades cardiovasculares matan anualmente a alrededor de 15 millones de personas, el equivalente al 30% del total. Sólo en Brasil, alrededor de 350 mil personas al año sufren infarto agudo de miocardio, el más grave de los problemas del corazón.
Faltan medicamentos nuevos contra la aterosclerosis, comenta el médico endocrinólogo Raul Maranhão, investigador del InCor y docente de las facultades de Medicina y Ciencias Farmacéuticas de la USP. La posibilidad de tratamiento a la cual llegó concilia las esferas artificiales de lípidos (grasa) de entre 20 y 60 nanómetros de diámetro que comenzó a desarrollar hace 15 años con medicamentos usados contra el cáncer que servirían también para contener la proliferación de células de defensa en las paredes inflamadas de las arterias. Llamadas LDE, sigla de emulsión rica en colesterol, estas esferas simulan el LDL, producido naturalmente por el organismo. Luego de verificar que estas partículas de grasa artificial paraban en los lugares donde había células en proliferación acelerada, tales como tumores y tejidos inflamados, Maranhão puso en las esferas de grasa un fármaco que detiene la multiplicación celular, el paclitaxel, empleado habitualmente contra el cáncer. Luego las inyectó en conejos, que durante dos meses comieron abundantes alimentos ricos en grasa. De acuerdo con el artículo publicado en abril de 2008 el año pasado en la revista Atherosclerosis, la esfera con el fármaco redujo un 60% las lesiones en las arterias, generadas por versiones alteradas de colesterol, aun cuando los conejos presentasen una concentración de colesterol en sangre 200 veces superior a la normal. La partícula redujo también la migración de células de defensa que intensifican el proceso inflamatorio, conocidas como macrófagos, hacia las paredes de las arterias.
Encontré la llave para entrar en la célula, comenta Maranhão. Para evaluar si las esferas de colesterol artificial seguían realmente rumbo a los sitios de intensa multiplicación celular, les agregó un elemento químico radioactivo llamado tecnecio y las inyectó en personas. Como era de esperarse, los tumores absorbían más colesterol que las células normales, en una proporción hasta dos veces mayor. En 2002, el investigador realizó los primeros ensayos de seguridad en 46 perdonas usando las esferas con antitumorales. Según él, en razón de la afinidad de las células en crecimiento acelerado con la grasa, pues la necesitan intensamente, el fármaco envuelto en la cápsula de grasa se volvía de cinco a ocho veces menos tóxico que el fármaco aislado. Los ensayos hechos en alrededor de cien individuos indicaron que se trataba de un procedimiento seguro y los hechos en conejos reforzaron su argumentación para plantear el uso de las esferas con un medicamento utilizado normalmente contra el cáncer para tratar también la aterosclerosis.
Maranhão comenta calmadamente en su sala de trabajo en el InCor que un tratamiento que comenzó a ser evaluado contra el cáncer puede ahora probarse contra la aterosclerosis porque ambas enfermedades son igualmente caracterizadas por la intensa proliferación de células. Esta aproximación entre ambas enfermedades se basa en una línea de investigación abierta con un artículo publicado en enero de 1999 en la revista New England Journal of Medicine por el médico patólogo Russell Ross, profesor de la Universidad de Washington, Estados Unidos. La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria, afirmaba Ross, único autor de este trabajo. Luego argumentaba: Debido a las altas concentraciones del LDL, visto como uno de los principales factores de riesgo para la aterosclerosis, el proceso de aterogénesis [la formación de placas de grasa] ha sido considerado producto de la acumulación de lípidos en las paredes de las arterias; pero es mucho más que eso. Ross demostró que la elevación dos niveles de lípidos y de lipoproteínas alteradas, además de otras moléculas de la sangre como la homocisteína, las infecciones y las hipertensión, pueden inducir o promover inflamaciones asociadas a la aterosclerosis. Este trabajo cambió la visión sobre la aterosclerosis, que ahora es considerada una inflamación crónica, comenta Maranhão.
Ross murió dos meses después, a los 69 años, sin ver que su trabajo motivó también a los equipos de investigación de la industria farmacéutica a buscar nuevos medicamentos contra la aterosclerosis. Una de las empresas que entraron en la carrera, la estadounidense AtheroGenics, anunció en marzo de 2008 el comienzo de la etapa final de ensayos clínicos de su principal posible medicamento: el AGI-1067, que puede ayudar a detener la acumulación de azúcares y grasas; por esta razón, dicho compuesto será también probado contra la diabetes a partir de este año. Las investigaciones llevadas adelante por empresas corren normalmente sin alardes, aun cuando los trabajos cuenten con la participación de universidades.
En Brasil, éste es también el caso de un compuesto con uso potencial contra enfermedades inflamatorias, tales como la aterosclerosis y la artritis, que surgió hace seis años como producto de la investigación de doctorado de Silvana Rocco en la Facultad de Ciencias Médicas de la Unicamp. Sintetizado en el Instituto de Química de la Unicamp, este compuesto actúa sobre un grupo específico de enzimas que participan en el proceso inflamatorio. Ensayos preliminares corroboraron su potencial terapéutico y atrajeron a una industria farmacéutica nacional, que participaría de las evaluaciones finales de compuesto, llevadas adelante bajo secreto contractual. Según el médico Kleber Franchini, que coordina el equipo de la Unicamp, la empresa está costeando las solicitudes de patente del compuesto en otros países y también financiará los ensayos en seres humanos, que pueden comenzar este año o el año que viene.
La tercera posibilidad de tratamiento remite a los orígenes más profundos de la aterosclerosis. El problema comienza cuando una molécula de colesterol se infiltra en las paredes de las arterias y sufre una reacción química una oxidación que atrae a los macrófagos, un tipo de células de defensa. Los macrófagos engolfan al colesterol oxidado y forman las llamadas células espumosas, que atraen más lípidos. Se forma así un cuerpo extraño dentro del organismo que otras células de defensa intentarán deshacer, mediante procesos inflamatorios que inflan las paredes de las venas y arterias y bloquean el paso de la sangre. La grasa puede también comenzar a acumularse como resultado de lesiones físicas en las paredes de los vasos sanguíneos.
La médica patóloga Maria de Lourdes Higuchi, investigadora del InCor y profesora de la Facultad de Medicina de la USP, plantea otra posibilidad: para ella, la inflamación asociada a la aterosclerosis puede ser generada por grupos de microorganismos con la participación de las arqueas. Higuchi utilizó esta hipótesis, aún no enteramente demostrada, para desarrollar un tratamiento experimental con base en una enzima del protozoario Trypanosoma cruzi.
La hipótesis de asociaciones de microorganismos originando la aterosclerosis emergía cuando Maria de Lourdes procuraba entender por qué una misma persona puede tener dos tipos de placas de aterosclerosis en las paredes de las arterias. Un tipo de placa crece, se rompe y libera bloques de grasa que cierran los vasos sanguíneos y provocan infarto, mientras que otro tipo consiste esencialmente en placas estables, con menos grasa y más fibras, que no se rompen. Examinando fragmentos de 13 arterias coronarias con placas que se rompen, Maria de Lourdes detectó, mediante el análisis del genoma, microorganismos del grupo de las arqueas viviendo entre bacterias?principalmente Chlamydophila pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, que tienen ese nombre porque pueden causar neumonía. Otros investigadores ya habían encontrado Chlamydophila y Mycoplasma en las placas de grasa, pero no era claro qué papel podrían tener. Maria de Lourdes cree que estos microorganismos, una vez asociados, pueden causar la inflamación al interactuar con la grasa mediante una reacción química conocida como oxidación, que redunda una mayor acumulación de grasa.
Resistentes a punto tal de sobrevivir en condiciones ambientales extremas como aguas oceánicas muy ácidas o en medio de la lava de los volcanes, las arqueas aún no habían sido asociadas a enfermedades en personas. Sin embargo, según Maria de Lourdes, pueden producir enzimas que anulan las acciones de las células de defensa. De este modo, dice, las arqueas logran sobrevivir y también permiten la supervivencia y la multiplicación de bacterias que estén alrededor. Las otras también podrían contribuir con el bienestar del grupo, formando un consorcio de bacterias: las Chlamydophila pneumoniae inhibiendo la muerte programada de las células hospedadoras y las Mycoplasma pneumoniae, por mecanismos propios, también esquivando las defensas del organismo.
El razonamiento que ella y el equipo del InCor presentaron en 2006 en la revista científica brasileña Clinics ayudaba a explicar otras cosas. Maria de Lourdes cree que una de las enzimas producidas por las arqueas, la superóxido dismutasa, puede ser la responsable de la rotura de la capa externa de colágeno de la placa, liberando bloques de grasas que pueden obstruir arterias, como las que irrigan el corazón, y provocar infarto. Quedaban así un poco más claras las razones del movimiento de células de defensa hacia el tejido inflamado y de la baja eficacia de los antibióticos para reducir la incidencia de infartos en personas con aterosclerosis. Los antibióticos no eliminan a las arqueas, sostiene Maria de Lourdes.
A partir de esas evidencias, ella diseñó una salida inusitada para acabar con el club de los microbios. Inusitada porque implica la utilización de una enzima llamada transialidasa, producida por el protozoario Trypanosoma cruzi. Maria de Lourdes verificó que las arterias de las personas que murieron de la enfermedad de Chagas normalmente no presentan ateromas. Luego de constatar que los micoplasmas se adhieren en regiones de la pared arterial ricas en ácido siálico, el mismo que esa enzima transfiere al protozoario, preparó una solución con la enzima y otros compuestos capaces de inhibir también la acción de las arqueas y se la inyectó a conejos que habían tenido una alimentación rica en grasa.
La transialidasa redujo la cantidad de placas de grasas y, con otros compuestos, normalizó los niveles de colesterol en la sangre, dice. Según ella, los resultados, detallados en 2004 en la revista Medical Hypotheses, abren la posibilidad de usar esta estrategia también en otras enfermedades. Muchas células tumorales parecen ser ricas en arqueas y micoplasmas, comenta Maria de Lourdes. Otros especialistas observan su trabajo con expectativa. Causas nuevas no excluyen a las antiguas, comenta Maranhão.
Quien descubre nuevas posibilidades de tratamiento encara dos retos: convencer a los exigentes colegas de que han llegado a algo relevante y producir los compuestos que, según cree, resolverán muchos problemas. Maranhão pasó años en busca de empresas que pudieran producir las esferas artificiales de grasa capaces de llevar medicamentos contra tumores e inflamaciones. Ante acuerdos infructíferos, llegó a la conclusión de que él mismo debería ampliar la escala de producción.
Maranhão trabajó dos años con su equipo para salir del método artesanal de producción hacia el actual un compresor que en media hora produce 50 dosis de la solución con las esferas ya con los fármacos. Es lo suficiente como para realizar con relativa calma una evaluación de la eficacia de su abordaje en 40 personas, siempre y cuando sus planes sean aprobados por las comisiones del InCor. Franchini tuvo más suerte y hace cuatro años, al salir en busca de socios, encontró colegas y empresas dispuestos a ayudar. Aprendimos el camino, dice. Actualmente tenemos acá en la Unicamp gente que hace investigación y está atenta también al desarrollo de fármacos. Comenzamos a ver que podemos hacer otras cosas nuevas. Maria de Lourdes, a su vez, sigue buscando de interesados.
Aun cuando en algunos años más surjan nuevos antiinflamatorios capaces de detener la aterosclerosis, las estatinas seguirán usándose. Una de las razones es que además de reducir los niveles de colesterol, pueden disminuir la cantidad de proteína C reactiva, asociada a inflamaciones, de acuerdo con un estudio llevado a cabo con alrededor de 18 mil personas (hombres de al menos 50 años y mujeres de al menos 60 y niveles normales de colesterol), patrocinado por una empresa que produce estatinas llamada AstraZeneca, y dado a conocer el año pasado. Altos niveles de colesterol siguen siendo el principal factor de riesgo de aterosclerosis, pero otros indicadores comienzan a requerir atención. Niveles elevados de homocisteína en la sangre están ligados a la aterosclerosis, dice Franchini, pero no sabemos si ésa es la causa o la consecuencia.
Los proyectos
1. Nanopartículas lipídicas: aplicaciones en el estudio de la fisiopatología, diagnóstico y tratamiento de enfermedades degenerativas (nº 06/58917-3); Modalidad Proyecto Temático; Coordinador Raul Cavalcante Maranhão – InCor; Inversión R$ 1.401.712,38
2. Patogénesis de la hipertrofia e insuficiencia cardíaca: mecanismos activados por estímulo mecánico (nº 06/54878-3); Modalidad Proyecto Temático; Coordinador Kleber Gomes Franchini – Unicamp; Inversión R$ 996.638,13
3. Estudio biomolecular de productos de Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae en la progresión de las valvopatías crónicas humanas (nº 07/04067-1); Modalidad Auxilio regular a proyecto de investigación; Coordinadora Maria de Lourdes Higuchi – InCor; Inversión R$ 100.882,40
