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Entrevista

Gabriel Liguori: Un corazón bioartificial en el horizonte

El fundador de la startup brasileña TissueLabs relata cómo busca superar los retos que plantea la producción de tejidos y órganos humanos en impresoras 3D

Liguori: expectativa de começar testes clínicos com corações bioartificiais dentro de 10 a 15 anos

El año 2020, signado por los enormes retos planteados por la pandemia del nuevo coronavirus, también fue una etapa de logros para el médico, investigador y emprendedor paulista Gabriel Liguori, de 31 años. Su trabajo en TissueLabs, una startup que él y el ingeniero de la computación Emerson Moretto fundaron en 2019, ha dado frutos y logró reconocimiento a nivel internacional.

En diciembre del año pasado, Liguori fue señalado como uno de los jóvenes más innovadores de América Latina en la revista MIT Technology Review, publicada por el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos. Fue incluido en la categoría Visionarios en la lista que reúne a jóvenes de hasta 35 años con ideas innovadoras.

Su empresa, que contó con el apoyo de la FAPESP, se especializa en el desarrollo de órganos y tejidos artificiales elaborados a partir de células madre y biomateriales. En 2020, TissueLabs triplicó con creces su tamaño y, según Liguori, ya lidera en el país el área de bioimpresión 3D, un segmento que se disputan alrededor de media docena de empresas nacionales y extranjeras. Con miras a un posible inicio de los ensayos clínicos con corazones bioartificiales dentro de 10 o 15 años, él explica en esta entrevista concedida a Pesquisa FAPESP por qué decidió migrar de la academia a la iniciativa privada con el propósito de alcanzar ese objetivo. Y relata de qué forma un problema de salud congénito acabó definiendo su futuro profesional.

¿Lo sorprendió su inclusión entre los jóvenes innovadores en la lista del MIT?
En cierta forma, sí. El proceso es un poco más largo que el simple hecho de que te envíen un correo electrónico avisándote que has sido escogido. En primer lugar identificaron mi perfil –no tengo idea cómo– y después me contactaron vía LinkedIn pidiéndome información sobre la empresa y mi trabajo. Les respondí aún sin saber si la inclusión de mi nombre en la lista ya era un hecho o si ellos aún estaban realizando la selección. Luego de unos meses, recibí un e-mail informándome que había sido seleccionado como uno de los 35 emprendedores más innovadores de América Latina en la categoría denominada Visionarios, que incluye a los jóvenes con proyectos ambiciosos a futuro. El primer contacto me sorprendió; después ya estaba esperando una respuesta, positiva o negativa.

El reconocimiento fue por su proyecto de crear un corazón artificial utilizando células madre impresas en tres dimensiones. ¿Cómo marcha ese proyecto?
En efecto, ese es el objetivo y fue la razón del premio. A largo plazo, la meta de nuestra empresa, TissueLabs, es la fabricación de órganos artificiales, en particular, corazones para trasplantes. Sin embargo, resulta difícil trabajar exclusivamente en el desarrollo científico por largo tiempo sin tener que promover ruedas de inversión con cierta frecuencia. Como es un proyecto a 10 o 15 años, necesitamos generar una fuente de ingresos para que la empresa sea sostenible. Para ello, ideamos un modelo de negocio al que llamamos dual business model, en el cual, a la par que investigamos con el propósito de fabricar dentro de algunos años órganos y tejidos para aplicaciones clínicas, muchos de nuestros desarrollos salen al mercado bajo el formato de productos. Para llegar a fabricar el primer corazón artificial, necesitamos desarrollar tecnologías en diversas áreas que preceden a la fabricación del corazón en sí.

Siempre me ha interesado la cirugía cardiovascular. Nací con una cardiopatía congénita y me operaron cuando tenía 2 años

¿Por ejemplo?
Cuando hablamos de bioimpresión 3D nos referimos a una bioimpresora 3D que utiliza un biomaterial para producir tejidos tridimensionales. Necesitábamos una impresora y materiales acordes con lo que entendíamos que era ideal para la fabricación de estos órganos y tejidos. Con la ayuda del programa Pipe [Programa de Investigación Innovadora en Pequeñas Empresas], de la FAPESP, desarrollamos los hidrogeles –los materiales para la fabricación de órganos y tejidos– a escala industrial, algo que ya habíamos conseguido a escala piloto. Hoy en día estamos produciendo hidrogeles en un rango de litros, lo que representa una gran cantidad. En 2020 también recibimos una inversión ángel, por un monto de 1,5 millones de reales, que nos permitió ampliar nuestros horizontes. Con ello, sacamos al mercado nuestro segundo producto, la bioimpresora 3D TissueStart. Además de venderla a los investigadores interesados, la utilizamos internamente en nuestros proyectos.

¿Cuán lejos se encuentran de obtener el corazón artificial?
Muy lejos. Esto es importante decirlo para evitar falsas expectativas. A veces, los titulares de la prensa dan la impresión de que vamos a sacar al mercado e implantar un corazón el año que viene y para nada es así. Este es un proyecto que requiere mucho tiempo. Pensamos que al menos una década o algo más, para comenzar con los ensayos clínicos. Por lo tanto, no es algo que vaya a ser noticia en breve. Es un desafío para el cual estamos bien preparados. Disponemos de las tecnologías, el conocimiento, los convenios y un equipo de calidad que está muy centrado en ese objetivo. Naturalmente, aún hará falta mucho desarrollo.

¿Ya existe alguna empresa que produzca órganos bioartificiales?
Hoy en día no existe ninguna compañía en el mundo que produzca órganos bioartificiales para aplicarlos en humanos. A veces, hemos oído hablar de ventrículos mecánicos o riñones artificiales para diálisis, por ejemplo, pero los bioartificiales, producidos en laboratorio, todavía no son una realidad. No hay ningún estudio clínico en humanos en el área. Como mucho, los proyectos son a escala experimental, todavía en fase de pruebas con animales.

¿Cómo ha sido su trayectoria hasta aquí?
Soy médico. Cursé la carrera de grado en la USP [Universidad de São Paulo] y, ni bien me recibí, opté por continuar en el área de la investigación científica. Tras realizar el doctorado en los Países Bajos, donde pasé dos años, regresé a Brasil y tuve la oportunidad de trabajar como investigador en el InCor [Instituto del Corazón]. Instalamos allí un laboratorio de ingeniería de tejidos y, tiempo después, me di cuenta de que este proyecto debía desplazarse hacia la iniciativa privada, porque tenía grandes ambiciones y eso exigía un volumen de recursos que ni la academia ni el propio Estado, a través de sus organismos de fomento, como la FAPESP, por ejemplo, podrían ofrecer. Esta certeza fue una de las razones que me impulsaron a migrar al emprendimiento. En 2019, con mi socio, el ingeniero Emerson Moretto, fundamos TissueLabs. Ya habíamos tenido la oportunidad de trabajar juntos en la universidad. Fue una experiencia muy buena. La FAPESP nos ayudó a dar los primeros pasos. Aquel mismo año recibimos ayuda del Pipe, lo que nos dio seguridad para poder seguir adelante. Aportamos algo de recursos propios, pero estaba claro que no disponíamos del capital necesario para el desarrollo de actividades de investigación tan caras. Cuando la ayuda de la FAPESP se acabó, en noviembre de 2019, tuvimos que seguir por nuestra cuenta. Comenzamos a sacar al mercado los primeros productos relacionados con la ingeniería de los tejidos [los hidrogeles y la bioimpresora TissueStart].

¿Cómo se suscitó su interés por este campo de la investigación científica?
Durante mi carrera universitaria, siempre había estado interesado en la cirugía cardiovascular. Tengo con ello una historia personal, porque nací con una cardiopatía congénita. A los 2 años, me operaron en el InCor y, desde entonces, sigo siendo paciente de la institución. Desde que ingresé en la Facultad de Medicina de la USP, que está a cargo del InCor, me involucré en el área de la cirugía cardíaca, especialmente pediátrica. Hice mi iniciación a la investigación científica en esa área, participé en congresos y publiqué libros. Mi idea era ser un cirujano investigador, que casi es una mera figura del folclore médico, dado que los cirujanos que logran dedicarse a la investigación son poquísimos. Cuando me fui a hacer el doctorado, no tenía intenciones de abandonar realmente la práctica médica: la idea era hacerlo en forma temporal, regresar y conciliar ambas cosas. Cuando elegí mi área, opté por la medicina regenerativa, de la cual forma parte la ingeniería de los tejidos.

Léo Ramos Chaves La bioimpresora TissueStart fue concebida para la fabricación de tejidos humanos tridimensionales complejosLéo Ramos Chaves

¿Qué es exactamente la ingeniería de los tejidos?
Se trata de una nueva área de la medicina, que aún no está presente en la clínica de manera significativa, pero lo estará en los próximos años. En ella se utilizan células, principalmente células madre, para la regeneración de los órganos. Esto pude hacerse tanto con terapia celular como con ingeniería de tejidos, que consiste en la fabricación de órganos nuevos destinados a implantes. Percibí que esta área tenía potencial, en particular para la cirugía cardíaca pediátrica. Hoy en día, cuando un niño presenta una cardiopatía, tratamos de reparar su corazón insertando un tubo aquí, poniendo un parche allá u otro más allá. Podría decirse que eso da resultado; yo mismo tengo unos tubos y unos remiendos de esa clase. Con todo, con el paso del tiempo, algunos de estos niños pueden presentar problemas y van a necesitar un trasplante. Hemos logrado darles calidad de vida a los pacientes, pero ciertamente no los curamos. Al menos no a todos. Cuando regresé al finalizar el doctorado me había involucrado tanto y estaba tan fascinado con el área que me resultó natural renunciar a mi idea de dedicarme a la cirugía y enfocarme exclusivamente en la investigación.

¿Qué es lo que se hace en TissueLabs?
La nuestra es una empresa muy joven; a finales de enero cumplimos dos años. Tenemos un frente de investigación y otro de desarrollo y comercialización de productos. Por un lado, investigamos tecnologías que permitan el desarrollo de órganos en laboratorio. Por otro, utilizamos esos desarrollo para sacar productos al mercado, como la bioimpresora 3D TissueStart, por ejemplo, que fue concebida para producir tejidos humanos tridimensionales complejos, formados por más de un tipo de células. Este es el caso del miocardio, que combina células musculares y endoteliales. Otro artículo de nuestra cartera son los hidrogeles MatriXpec, la materia prima que alimenta a la bioimpresora para la fabricación de los tejidos. Estos contienen cientos de proteínas específicas de la matriz extracelular derivadas del tejido original y están disponibles para 15 tejidos diferentes. Nuestro tercer producto –MatriCoat–, es una solución que contiene las proteínas de la matriz extracelular. Cuando el investigador dispone esa solución en placas o frascos de cultivo, las proteínas que contiene se unen a la superficie de esos recipientes. De esta manera transforman materiales sintéticos no representativos [las placas y los frascos de cultivo] en un ambiente algo más parecido al cuerpo humano, con lo que el experimento que va a tener lugar allí es un poco más representativo de lo que ocurre en la realidad. Por último, también disponemos de la plataforma MatriWell, para el cultivo de células epiteliales. Inicialmente centrada en los pulmones, fue creada al comienzo de la pandemia y se distribuyó en forma gratuita para algunos investigadores. Ahora estamos recibiendo los primeros resultados. Recientemente hemos obtenido el apoyo de la Finep [la Financiadora de Estudios y Proyectos] para expandir este proyecto, para que un mayor número de científicos de Brasil y de todo el mundo puedan utilizar la plataforma. Pretendemos poner a disposición de los investigadores, tanto en el ámbito académico como en la industria, las mismas tecnologías que utilizamos internamente. Pensamos que, si no logramos producir el primer corazón artificial pero alguien lo logra con nuestros productos, estaremos igualmente felices.

¿Cuál es el reto principal que plantea la producción de órganos artificiales con impresoras 3D?
La elaboración de estos tejidos artificiales tridimensionales tiene una gran limitación, que es la maduración de los tejidos. En ocasiones, hemos logrado imprimir un corazón de rata a partir de células madre, la matriz extracelular, pero esto está lejos de ser un órgano funcional; porque el tejido original de un corazón real tiene detalles que aún no hemos conseguido reproducir con la impresión 3D. El primero de ellos es la densidad celular. En las impresiones 3D actuales, trabajamos con un orden de 10 millones de células por mililitro. Un corazón original, en ese mismo espacio y volumen, de 1 centímetro cúbico [cm3], contiene casi mil millones de células, unas 100 veces más de lo que actualmente hemos logrado reproducir in vitro.

¿Cuáles son los otros desafíos?
La alineación celular. Los cardiomiocitos, que son las células que contraen el corazón, están alineados y presentan un posicionamiento geométrico muy particular. Estas células deben estar conectadas y alineadas de forma tal que cuando se contraen generan un vector de fuerza desde el interior del corazón hacia los vasos sanguíneos. No sirve de nada, por ejemplo, tener un montón de células contrayéndose dentro de un corazón impreso, pero cada una en una dirección diferente. Cuando pasa eso se produce lo que se denomina fibrilación. El corazón late sin rumbo. También hay, además una tercera dificultad por superar: la vascularización. Si el órgano artificial no está vascularizado, al tejido no le llega oxígeno y muere. No tiene ningún sentido construir un corazoncito de rata de 3 ó 4 cm3, si va a necrosarse por completo, si solo quedan vivos los 2 milímetros superficiales del exterior. La vascularización es un punto fundamental que también hemos estado estudiando.

¿Tienen previsto desarrollar otros órganos?
Tenemos preferencia y familiaridad con el sistema cardiovascular, principalmente debido a la trayectoria del equipo. Lo más probable es que desarrollemos vasos sanguíneos y válvulas cardíacas. Pero no nos cerramos a otras áreas.

¿La empresa también produce órganos para reemplazar a los modelos animales a la hora de probar nuevos fármacos?
Nos tomará muchos años poder sacar al mercado órganos para trasplantes, pero ya podemos utilizar nuestra tecnología para este otro tipo de aplicación, que es el desarrollo de modelos in vitro tridimensionales para sustituir a algunos modelos animales en el desarrollo de drogas, screening [rastreo o tamización de enfermedades] y en la medicina personalizada. Por ejemplo, si un paciente presenta una cardiopatía, en lugar de probar varias drogas directamente en su organismo, podremos fabricar una porción de su corazón personalizado, con base en sus propias células, y estudiar cuáles medicamentos funcionan mejor, antes de suministrarle un fármaco.

¿Cuál es la situación de su empresa en el mercado?
Somos líderes en bioimpresión 3D en Brasil, tanto en la provisión de dispositivos como de biomateriales. Más de 20 laboratorios nacionales utilizan nuestra impresora TissueStart. Alrededor de un 70 % a un 80 % de nuestros clientes corresponde a investigadores académicos, en su mayoría brasileños. Pero también hay científicos de Estados Unidos, de Suiza, de Portugal y de México. Tenemos clientes en la industria, en startups y en grandes compañías. Una de ellas, una empresa extranjera, adquirió nuestros dispositivos para el desarrollo de carne de laboratorio. Creo que hay espacio para seguir creciendo. Esperamos que haya más de cien laboratorios en el país trabajando con nuestros productos en los próximos años. Queremos que más gente conozca TissueLabs, porque ofrecemos soluciones que brindan una nueva perspectiva a las investigaciones en el área. Hoy en día, el 95 % de la investigación biomédica en todo el mundo se realiza en dos dimensiones [2D], en las famosas placas de Petri. Sabemos que esos resultados no son representativos de lo que ocurre en el cuerpo humano, de la propia naturaleza del organismo. Por eso, nuestra propuesta apunta a traer los estudios médicos in vitro al modelo 3D. En los próximos 10 años habrá un gran desplazamiento de científicos yendo del ámbito bidimensional al tridimensional.

Proyectos
1. Caracterización de hidrogeles miméticos a la matriz extracelular derivados de tejidos diversos y su influencia en el comportamiento celular (nº 19/22468-0); Modalidad Investigación Innovadora en Pequeñas Empresas (Pipe); Investigador responsable Gabriel Liguori (TissueLabs); Inversión R$ 821.306,56
2. Optimización y estandarización de la fabricación de un hidrogel mimético a la matriz extracelular para su aplicación en la medicina regenerativa, ingeniería de tejidos y otros estudios in vitro (nº 18/15450-5); Modalidad Investigación Innovadora en Pequeñas Empresas (Pipe); Investigador responsable Gabriel Liguori (TissueLabs); Inversión R$ 96.292,65

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