EESC/USPUno de los grandes desafíos para el desarrollo de huesos artificiales es la creación de materiales que sean lo más parecido posibles al tejido óseo natural. Las prótesis deben ser réplicas no solamente en apariencia sino también desde el punto de vista biológico y mecánico. Ésa es una condición importante para que el implante sea exitoso y no sufra rechazo por parte del organismo. De esta manera, dos nuevos materiales para la elaboración de huesos artificiales desarrollados en el campus de la Universidad de São Paulo (USP) con sede en la ciudad de São Carlos, interior paulista, se transforman en una buena noticia para el rubro de implantes óseos.
La diferencia principal de estas nuevas prótesis quirúrgicas es su estructura superficial porosa y la presencia de sustancias en su composición que le confieren actividad biológica. Según los investigadores implicados en el descubrimiento, estas características deben auxiliar en la fabricación de implantes óseos más resistentes y duraderos. Los materiales -estructuras cerámicas de alúmina y compuestos poliméricos de polimetilmetacrilato (PMMA)- ya fueron sometidos con éxito, a pruebas in vitro y a ensayos con animales, las pruebas in vivo. Las primeras cirugías en seres humanos están programadas para el mes de agosto.
Los dos materiales trabajados por el grupo de la USP ya son conocidos y homologados por las autoridades médicas para su utilización en implantes. Son previsibles en relación con su acción en el organismo y estables biológicamente. Lo que los investigadores hicieron fue modificar las propiedades cerámicas de la alúmina y del PMMA. “Creamos una pieza con diferentes niveles de intensidad, con un núcleo denso integrado a una superficie porosa. Esa porosidad resulta importante porque facilita la vascularización y acelera la adhesión de los tejidos óseos y musculares al implante”, explica el ingeniero mecánico Benedito de Moraes Purquerio, coordinador del grupo de investigaciones en biomateriales del Laboratorio de Tribología y Compuestos (LTC) de la Escuela de Ingeniería de São Carlos de la USP. Los poros existentes en la superficie de la prótesis permiten que el hueso crezca en el interior del implante, adhiriéndose a él.
“Estamos satisfechos con los resultados obtenidos hasta ahora y confiamos en el éxito de la aplicación de la estructura cerámica y polímero en implantes y prótesis quirúrgicas”, dice Purquerio. De acuerdo con el investigador, las nuevas prótesis serán utilizadas para reconstrucciones de la boca, mandíbula y rostro, cirugías plásticas de cráneo e implantes ortopédicos en general (rodilla, cadera, manos, etc.) Actualmente los materiales mayormente empleados en esas cirugías son aleaciones metálicas, especialmente las de titanio y acero inoxidable, materiales cerámicos tales como alúmina, zirconio, biovidrio e hidroxiapatita, y compuestos poliméricos, PMMA, poliuretano y polietileno. Estos materiales necesitan ser biocompatibles, inertes y no tóxicos como así también poseer resistencia y rigidez compatibles con nuestro sistema biológico.
EESC/USPLa cerámica posee poros abiertos e interconectados de 50 a 400 micrones de dimensión, compatibles con los procesos de reparación ósea. La parte porosa del implante es bastante superficial y tiene un espesor de apenas 0,5 a 1 milímetro. “No se necesita porosidad en las capas internas como en la superficie, porque los tejidos penetran hasta cierto punto. Asimismo, cuanto más espesa fuera la capa porosa externa, menos resistente será todo el implante”, explica el ingeniero de materiales Carlos Alberto Fortulan, también de la Escuela de Ingeniería de São Carlos, quien integra el equipo.
Los investigadores adicionan sacarosa en la fase de preparación de los compuestos cerámicos para proveer porosidad a la cerámica de alúmina. Luego, ya conformada la pieza, la sacarosa se remueve mediante un proceso de lixiviado (lavado) en agua. Seguidamente, es sinterizada [quemada sin llegar al punto de fusión para otorgar dureza]. “Las partículas de sacarosa que, por casualidad, aún quedaran en el implante, son descompuestas en dióxido de carbono durante la etapa de sinterización”, dice Fortulan.
La concepción de las estructuras superficiales porosas de polímero es la misma de la cerámica, con la diferencia que, en ese caso, la estructura porosa al PMMA se prepara con un polímero derivado de la celulosa, la carboximetilcelulosa (CMC), embebido en agua. Luego que la pieza está lista -ya sea de cerámica o de polímero-, los investigadores la impregnan al vacío con hidroxiapatita y biovidrio en las superficies internas de los poros para aumentar la actividad biológica del implante. La hidroxiapatita es el mineral básico del hueso y logra que el organismo reconozca al implante como una estructura similar a él.
Primeras cirugías
“Durante el proceso de integración ósea, los vasos sanguíneos y las células óseas y musculares penetran en los poros de la prótesis quirúrgica posibilitando el crecimiento de los tejidos dentro de la pieza implantada. En las prótesis convencionales de ese tipo, construidas con materiales no porosos o sin las características de bioactividad conferidas por la hidroxiapatita y el biovidrio, no ocurre integración entre los tejidos y el implante”, destaca el cirujano buco máxilo facial Edelto dos Santos Antunes, jefe del servicio de cirugía buco máxilo facial del Hospital Santa Tereza, de Petrópolis, Río de Janeiro, sitio donde se realizará la primera cirugía de aplicación clínica de los nuevos materiales en pacientes. Las cirugías se llevarán a cabo mediante una colaboración entre el hospital y la Universidad del Estado de Río de Janeiro (UERJ).
Otra ventaja que otorga la porosidad es, indirectamente, una mayor protección contra las infecciones, en la medida en que promueve una integración de los tejidos de cobertura con toda la superficie porosa de la pieza implantada. El periostio es una membrana muy vascularizada, fina y resistente que envuelve por completo los huesos humanos. Durante el procedimiento de colocación del implante, el cirujano retira una porción del periostio que recubre otro hueso del cuerpo vecino al campo quirúrgico y encapsula la prótesis. “Debido a ello, cualquier infección produce una acción meramente puntual. Sin ese encapsulado, el material implantado queda más expuesto a posibles infecciones en el futuro”, dice Antunes, quien también integra el grupo de investigación. Según él, las piezas porosas de cerámica de alúmina y de PMMA infiltradas con hidroxiapatita y biovidrio sustituyen con mucha mayor fidelidad al hueso humano que otros materiales utilizados actualmente para implantes, debido a que sus propiedades biológicas y mecánicas son similares a las del hueso.
EESC/USP“Esas piezas otorgan mayor previsibilidad y estabilidad en los resultados de los implantes. El material es capaz de resistir los esfuerzos mecánicos que requiere el hueso sin interferir tan drásticamente en la fisiología de los tejidos a su alrededor”, dice Antunes. “La técnica quirúrgica también ha sufrido adaptaciones. Resulta de importancia fundamental que los tejidos de cobertura restablezcan la anatomía de forma que ellos se tornen bien definidos y resulten suficientes para minimizar las posibilidades de exposición y contaminación de la superficie porosa de la prótesis quirúrgica”.
Las estructuras superficiales diferenciales de cerámica de alúmina y PMMA ya atravesaron estudios de citotoxicidad e integración ósea durante las pruebas in vitro e in vivo realizados en São Carlos. Los ensayos con ratones y conejos fueron a finales del 2007 y comienzos del presente año. “Los implantes fueron injertados en las tibias de los animales y notamos una perfecta integración ósea con crecimiento de tejidos en el interior de los poros”, cuenta Carlos Fortulan.
“Las cirugías en seres humanos comenzarán con implantes en grietas craneanas menores, de hasta 10 cm2, para, seguidamente, comenzar a realizar reconstrucciones craneanas más completas. En una tercera etapa, pasaremos a las reconstrucciones mandibulares donde haya defectos que comprometan sólo segmentos óseos. Más tarde será el turno de los casos que afectan segmentos óseos y articulares, donde pasaremos a utilizar implantes de compuestos de PMMA reforzados con fibras de carbono”, expresa el cirujano Edelto Antunes.
Las prótesis quirúrgicas completas de mandíbula, destinadas a las cirugías más complejas, serán confeccionadas con los dos materiales, alúmina y PMMA, quedando la estructura cerámica de alúmina restringida al componente articular, en la junta con el hueso de la cara. El resto de la pieza será fabricado con el polímero y reforzado internamente con un tubo de fibra de carbono. Para comienzos del año próximo los investigadores pretenden iniciar estudios en procura del desarrollo de prótesis femorales. “Vamos a comenzar el trabajo implantando vástagos de PMMA reforzadas con fibra de carbono en la tibia de cabritos. Nosotros intuimos que esos que esos nuevos materiales serán utilizados, en el futuro, para cualquier tipo de cirugía ortopédica”, afirma Antunes.
EESC/USPIniciada a fines del 2004, la investigación para el desarrollo de las estructuras superficiales porosas de cerámica de alúmina y PMMA contó con una financiación de 250 mil reales por parte del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq) del Ministerio de Ciencia y Tecnología y del Ministerio de Salud (Proyecto Fondo Sectorial de la Salud 2004), coordinado por el profesor Purquerio. El trabajo ya generó tres registros de patentes, una de ellas específica sobre la creación de una matriz cerámica porosa bioactiva. La producción científica también incluye cuatro tesinas de maestría, cinco tesis de doctorado y 39 trabajos académicos. El grupo presentó las estructuras de cerámica de alúmina en el 8º Congreso Mundial de Materiales, en Ámsterdam, Holanda, realizado en junio de éste año, y mostrará los resultados referentes al PMMA en dos eventos internacionales a efectuarse durante los próximos meses: el simposio de otoño de la Society for Biomaterials, en Atlanta, Estados Unidos, a realizarse en septiembre, y el International Bone-Tissue-Engineering Congress (Bone-Tec 2008), en Hannover, Alemania, durante el mes de noviembre.
Proteína para fracturas óseas en forma de medicamento
Un medicamento inyectable para el tratamiento de fracturas, se constituirá pronto en un nuevo aliado para pacientes y médicos. Investigadores del Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (USP) desarrollaron una proteína con capacidad para aumentar y mejorar la recuperación ósea. Denominada como proteína morfogenéticas ósea (BMP, su sigla en inglés), pertenece a la clase de los factores de crecimiento celular y estimula la proliferación de células madre cercanas al lugar de la fractura, promoviendo su diferenciación como células óseas con acumulación de calcio. “En ese estadio ya contamos con una estructura rígida mineralizada que compone el hueso. La aplicación de esa proteína es local y se recomienda para las fracturas, en los casos en que no hay unión en los huesos largos -por ejemplo, en el fémur- y en la columna vertebral, un lugar de difícil recuperación ósea”, dice el biomédico Erik Halcsik, quien integró el equipo junto con el doctorando Juan Carlos Bustos-Valenzuela. Los pacientes que sufren de osteoporosis y que necesiten implantes dentarios también se beneficiarán con el medicamento.
Las BMPs son producidas naturalmente por el organismo humano durante el desarrollo del embrión y cuando ocurren fracturas, aunque en cantidades muy pequeñas. La proteína producida por la USP constituiría un suplemento para que esas células se desarrollen con mayor rapidez, garantizando la formación de tejidos óseos. La creación de la proteína comenzó, a partir de secuencias de ADN humano que corresponden a los genes de las BMPs. Ellas fueron transferidas para un vector, que son secuencias de ADN que ayudan en la inserción y mantenimiento del gen introducido y luego son transferidas en familias celulares específicas para la producción de proteínas. Los investigadores finalmente, seleccionaron las células que producen las BMPs del tipo 2 y 7, relacionadas con el crecimiento óseo, en grandes cantidades.
Según la profesora Mari Cleide Sogayar, coordinadora de la investigación y del Núcleo de Terapia Celular y Molecular (Nucel) de la USP, las secuencias de ADN que codifican esas dos proteínas fueron identificadas a partir de los bancos de cADN (ADN complementario) del Proyecto Transcriptoma del Genoma del Cáncer de la FAPESP, conocido como Transcript Finishing Initiative. “Fueron casi seis años de investigación y desarrollo hasta lograr esas dos proteínas recombinantes”, cuenta Mari Sogayar.
Por lo menos tres empresas estadounidenses ya están fabricando drogas similares con la misma plataforma utilizada por la USP, que es la producción con base en células de mamíferos. Pero aun se conoce muy poco del proceso de producción de esa proteína, porque las empresas que detentan el know-how lo mantienen en secreto o protegido por medio de patentes. “Por esa razón tuvimos que desarrollar nuestra propia plataforma de producción a partir del ADN de células humanas”, dice Halcsik. Las tres empresas producen la proteína con valores de entre 3,5 mil y 4,5 mil dólares la dosis. “Nuestro producto deberá costar menos que el de las empresas extranjeras, aunque su valor final dependerá del escalonado de la producción industrial”, dice Halcsik.
La previsión del grupo indica que el fármaco estará disponible en el mercado en un lapso de tres a cinco años. Los estudios se están realizando en colaboración con una empresa que deberá producir el medicamento. Por razones contractuales, los investigadores no pueden revelar el nombre de esa empresa.
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