En Brasil, una de cada tres camas de las unidades de terapia intensiva (UTI) está ocupada por una persona con sepsis, una respuesta desproporcionada del sistema de defensa, que aparece como consecuencia de una infección. Se calcula que, cada año, unas 420.000 personas son hospitalizadas a causa de este síndrome en el país y que casi 230.000 mueren. Estas estimaciones, publicadas en 2017 en la revista The Lancet Infectious Diseases, son el resultado del primer estudio que evaluó en una muestra representativa de las UTI brasileñas – un total de 227, de todas las regiones – la frecuencia de los casos de sepsis y las muertes relacionadas. Bastante elevada, ya que ronda el 55 %, la tasa de mortalidad en Brasil debido a esta afección es muy superior a la de las naciones más ricas (un 26 %) y está estancada desde hace más de una década.
“Actualmente, la mortalidad por sepsis en el país es similar a la que había sido estimada a principios de la década de 2000”, dice el médico intensivista Luciano Pontes de Azevedo, del Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE), quien coordinó la investigación de 2017 en colaboración con la infectóloga Flávia Ribeiro Machado, de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp).
El comportamiento de la mortalidad que se observa entre los adultos no difiere demasiado del que se registra entre niños y adolescentes. En estos, la sepsis es menos frecuente. La estimación de casos es de 75 por cada 100.000 niños (frente a 290 por cada 100.000 en adultos), lo que significa 42.000 casos por año. Pero hace casi tres décadas que la tasa de mortalidad se mantiene en el 20 %. “En los años 1960, la mortalidad infantil por sepsis superaba el 60 %. Hemos conseguido reducirla al 20 %, pero después de eso no bajó más”, comenta la médica intensivista Daniela de Souza, del Hospital Universitario de la Universidad de São Paulo (HU-USP), actual presidenta del Instituto Latinoamericano de Sepsis (Ilas) y autora principal del estudio publicado en 2021 en la revista The Lancet Child & Adolescent Health que evaluó la frecuencia de la sepsis en las UTI pediátricas brasileñas.
Algunas características del sistema sanitario ayudan a entender estas cifras. Una es la falta de atención y monitoreo adecuado a partir del momento en que la persona con sepsis ingresa al hospital. Ante la elevada mortalidad en las UTI, Pontes de Azevedo y Ribeiro Machado decidieron investigar lo que ocurría en las salas de urgencia, la puerta de entrada de las internaciones en los hospitales. Durante tres días, ellos y sus colaboradores registraron los casos sospechosos de sepsis atendidos en el sector de emergencias de 74 instituciones de salud brasileñas.
De los 331 pacientes que presentaban un cuadro compatible con sepsis atendidos en las salas de urgencia, se derivó solo al 53 % durante las 24 horas posteriores a camas hospitalarias de piso o de UTI, donde hay mejores condiciones para tratar los casos graves. Ante la falta de plazas en las UTI, siguió en el sector de urgencias un 39 % de los pacientes con sepsis atendidos en instituciones públicas durante toda su internación, que en algunos casos se extendió por 13 días, y algo más de la mitad (el 55 %) de estos fallecieron allí mismo. En las instituciones privadas, el 9 % quedó en el sector de urgencias, según los resultados del estudio, que salió publicado este año en la revista Internal and Emergency Medicine. “El tratamiento de los casos de septicemia en salas de urgencias es inadecuado. No disponen de las condiciones para realizar el seguimiento que estos pacientes necesitan”, dice Pontes de Azevedo.
Más allá de la atención en instalaciones inapropiadas, los expertos citan otros dos factores que pueden retrasar el inicio del tratamiento: la población desconoce qué es la sepsis y los profesionales de la salud tienen dificultades para identificarla, pues los síntomas pueden confundirse con otros problemas (fiebre, taquicardia, dificultad respiratoria y confusión mental). Una encuesta realizada hace unos años por el Ilas con 2.126 personas en 134 municipios brasileños reveló que el 93 % nunca había oído hablar de la sepsis y desconocía lo que debía hacerse, mientras que un 98 % sabía lo que es un infarto, cuya mortalidad es 10 veces inferior a la de la sepsis, y que debía buscar ayuda médica. “La tardanza en el diagnóstico e inicio del tratamiento eleva el riesgo de muerte”, comenta De Souza.
49 millones de casos de sepsis se producen cada año en todo el mundo, según estimaciones recientes
Algunas iniciativas han demostrado que la mortalidad por sepsis puede reducirse. Entre 2004 y 2015, un grupo del Ilas prestó su colaboración a 63 hospitales brasileños (25 públicos y 38 privados) para crear equipos con el objetivo de tratar la sepsis e implementar protocolos diseñados por una comisión internacional de expertos con miras a reducir los decesos. Se trata de medidas estandarizadas que deben adoptarse durante las seis primeras horas posteriores a la internación, que incluyen el monitoreo y control de la presión arterial, la evaluación del nivel de oxigenación de los tejidos, la extracción de sangre para detectar la presencia de agentes infecciosos y el suministro de medicamentos antimicrobianos.
Tras cuatro años de seguimiento, la tasa de mortalidad de los hospitales descendió de un 54 %, en promedio, a un 39 %, según los datos publicados en 2017 en la revista Critical Care Medicine. La disminución fue mayor y más duradera en las instituciones privadas, donde pasó del 48 % al 27 %, y menor (del 61 % al 55 %) y más breve en las públicas, que suelen contar con menos recursos y camas de UTI, aparte de equipos médicos más acotados. “Para alterar los índices actuales, se necesita concientizar a la población, a los profesionales de la salud, a los administradores de los hospitales y a la administración pública de la importancia del problema”, dice la presidenta del Ilas.
Es un problema de salud pública internacional. Al fin y al cabo, se calcula que el 20 % de las muertes en todo el mundo se relaciona con la sepsis. Cada año hay unos 49 millones de casos y 11 millones de muertes, según las estimaciones publicadas en 2020 en la revista The Lancet. El 40 % de los casos corresponde a niños menores de 5 años.
“La mortalidad por sepsis puede disminuirse bastante en Brasil y en otros países con las mismas herramientas disponibles actualmente”, dice el infectólogo Reinaldo Salomão, jefe del Laboratorio de Investigación en Sepsis de la Unifesp y miembro fundador del Ilas. Lo dice con la experiencia de quien estudia la sepsis desde hace más de 30 años y ha visto cómo surgían promesas de tratamientos más eficaces que luego eran descartadas por resultar ineficientes. Desde que empezó a interesarse por el tema cuando aún hacía su residencia médica, Salomão ha sido testigo de cómo ha cambiado el concepto de sepsis en tres oportunidades.
En su definición más antigua, vigente por décadas, la sepsis era considerada una infección generalizada. El agente patógeno (bacteria, hongo, virus u otro microorganismo) se diseminaba por todo el organismo del paciente que, en un intento por combatirlo, originaba una inflamación que afectaba al cuerpo en su conjunto. Esta noción empezó a desmoronarse en la década de 1980, cuando se descubrió que las moléculas de comunicación (citoquinas) liberadas por las células de defensa podían desencadenar una inflamación diseminada, aunque la infección permaneciera circunscrita a un órgano específico.
Entonces el peso recayó en la inflamación y, en 1991, un grupo internacional de expertos propuso para la sepsis el siguiente concepto: una inflamación sistémica que surge como consecuencia de una infección. Diez años más tarde, el concepto se perfeccionó para caracterizar mejor los niveles de gravedad y definir los síntomas y criterios de laboratorio que indicaran el grado de daño en los órganos. Sin embargo, al probar estrategias para controlar esta inflamación, los médicos notaron que el fenómeno era mucho más complicado. Había individuos que, en efecto, respondían a la infección con una inflamación exacerbada. Pero en otros, la respuesta inflamatoria se minimizaba. En 2016, la sepsis pasó a entenderse como una disfunción orgánica con riesgo mortal causada por una respuesta desregulada del hospedador ante una infección.
Bloomberg / Getty ImagesPersonal médico atendiendo a un paciente en una UTI, el ambiente más idóneo para el control de la sepsisBloomberg / Getty Images
“Estos cambios fueron importantes para incorporar nuevos conocimientos al concepto y encauzar la búsqueda de blancos terapéuticos”, comenta Salomão. “En todo este tiempo, hemos descubierto que los pacientes son heterogéneos y responden a las infecciones según sus características genéticas, su edad y sus enfermedades preexistentes. También hemos aprendido que la sepsis involucra una modulación simultánea de genes que coordinan procesos biológicos para combatir la infección y otros que tratan de evitar los daños a los tejidos”, dice el investigador, quien aborda estas cuestiones en una revisión publicada en 2019 en la revista Brazilian Journal of Medical and Biological Research.
En la Unifesp, Salomão y su equipo realizan experimentos con células de defensa aisladas de la sangre de pacientes con sepsis con el objetivo de entender qué fenómenos representan una respuesta disfuncional del organismo – y, en principio, deberían combatirse – y cuáles denotan un intento de adaptación a un ambiente hostil y podrían estimularse.
En una de sus recientes contribuciones, el grupo descubrió que, al principio del proceso séptico, las células del sistema inmunitario adoptan una estrategia de producción de energía aparentemente menos eficiente, pero ello favorece la eliminación de los agentes infecciosos. La biomédica Bianca Lima Ferreira identificó esta alteración en el funcionamiento de las células al comparar la producción de proteínas de monocitos y linfocitos extraídos de la sangre de los pacientes en dos momentos: el día de su internación y una semana después.
En ausencia de infección, estas células, como las del resto del organismo, utilizan la glucosa de los alimentos para producir energía mediante la respiración celular, un proceso químico que consume oxígeno y genera 32 moléculas de trifosfato de adenosina (TFA), el combustible celular. Lima Ferreira notó que, ya en el inicio de la infección, los monocitos y los linfocitos de las personas con sepsis habían desconectado la respiración celular y producían energía a través de la glucólisis anaeróbica, tal como poco antes ya habían observado investigadores de Río de Janeiro. Aunque solo produce dos moléculas de TFA, este proceso es más ágil y evita el consumo de ingredientes que intervienen en la producción de especies reactivas del oxígeno, compuestos que se utilizan para combatir a los invasores y en la producción de citoquinas, marcadores que atraen a otras células de defensa al foco de la infección.
Una semana después, los monocitos y los linfocitos redujeron el uso de la glucólisis y la producción de citoquinas, lo que puede evitar daños a las células sanas, según muestran los investigadores en un artículo publicado en 2022 en la revista Frontiers in Immunology. “Esta desactivación parece ser un intento de retorno a la normalidad, y no un agotamiento de las células, dado que la mayoría de estos pacientes sobrevivieron a la sepsis”, dice Lima Ferreira.
En otro estudio, realizado en colaboración con el equipo del inmunólogo Tom van der Poll, de la Universidad de Ámsterdam (Países Bajos), el bioinformático Giuseppe Leite analizó el perfil de expresión de los genes y la producción de proteínas de un espectro mayor de células de defensa presentes en la sangre de los pacientes con sepsis. Los resultados, también publicados en Frontiers in Immunology, en 2021, apuntaron tanto un aumento de la actividad de las células que componen la primera línea de defensa, como los monocitos y neutrófilos, como la supresión de los linfocitos, células del sistema inmunitario que entran en acción en una segunda fase de una infección. “Comprobamos que, en la sepsis, ambos fenómenos son simultáneos”, explica Salomão.
11 millones de personas mueren anualmente a causa de este síndrome, lo que corresponde a un 20 % del total mundial de defunciones
Mientras que el grupo de la Unifesp trabaja para conocer la capacidad de respuesta de las células de defensa, el equipo del inmunofarmacólogo Fernando de Queiroz Cunha, en el campus de la USP en Ribeirão Preto, investiga de qué manera la acción del sistema inmunitario, además de destruir al agente causante de la infección, daña al propio organismo y empeora la situación. En las dos últimas décadas, él y sus colaboradores han identificado al menos dos mecanismos que dañan los tejidos sanos.
El primero, descrito en artículos publicados entre 2006 y 2010, es la producción de óxido nítrico (NO), una molécula altamente reactiva que interactúa con las estructuras celulares y las daña. Diferentes células del sistema inmunitario sintetizan NO y lo liberan sobre los patógenos. En la sepsis, sin embargo, esta producción alcanza niveles mil veces superiores a lo normal, perjudicando el desempeño de las células de defensa, lo que provoca un brusco descenso de la presión arterial y causa daños en las células de órganos como el corazón (lea en Pesquisa FAPESP, ediciones nº 146 y 172). Más recientemente, el equipo de De Queiroz Cunha descubrió un segundo mecanismo: la liberación de trampas extracelulares por los neutrófilos.
Los neutrófilos son las células de defensa más abundantes en la sangre y una de las primeras en migrar hacia el foco infeccioso. Al toparse con un patógeno, el neutrófilo lo envuelve y arroja sobre él un baño corrosivo de óxido nítrico. Si la situación se sale de control, las señales del entorno llevan al neutrófilo a desenredar su ADN y, en un acto explosivo y suicida, lo arrojan sobre los invasores embebido en compuestos tóxicos.
En experimentos simulando la sepsis en ratones, la farmacóloga Paula Czaikoski, verificó que la liberación de estas trampas de ADN era uno de los mecanismos de lesión en los órganos. Su producción aumenta mucho tras el inicio de la infección – algo que también se observa en la sangre de los pacientes con sepsis –, así como el daño tisular. Según los resultados publicados en 2016 en la revista PLOS ONE, la infección y las lesiones solo pudieron controlarse con el uso de un antibiótico asociado a una enzima que degrada el ADN y que se utiliza para tratar la fibrosis quística. “Se están llevando a cabo ensayos clínicos que evalúan esta y otras formas de tratar de desactivar esas trampas”, dice De Queiroz Cunha. Su equipo, que fue parte del grupo de trabajo de la USP para estudiar el covid-19, demostró en un artículo publicado en 2020 en la revista Journal of Experimental Medicine, que este también es el mecanismo subyacente en parte de las lesiones pulmonares causadas por el nuevo coronavirus.
En simultáneo con la identificación de estos mecanismos, el inmunofarmacólogo José Carlos Alves Filho y la biomédica Daniele Nascimento descubrieron dos causas de la inmunosupresión duradera que se observa en las personas que sobreviven a la sepsis. Una de ellas, descrita en 2010 en la revista Critical Care Medicine, es la proliferación de linfocitos T reguladores, células del sistema inmunitario que suprimen la respuesta inflamatoria y desactivan a otras células de defensa. Los tejidos dañados liberan citoquinas que activan los mecanismos de reparación y estimulan la multiplicación de estos linfocitos. En un artículo publicado en 2021 en la revista Immunity, el binomio demostró que una subpoblación de linfocitos B libera altas dosis de un compuesto que inactiva a los macrófagos, las células que engullen y destruyen a los patógenos. “En los experimentos con roedores, esos linfocitos B se mantuvieron activos durante mucho tiempo”, relata Alves Filho.
A pesar de los avances en la comprensión de los mecanismos implicados en la sepsis, su tratamiento no sufrirá modificaciones a corto plazo. Por el momento, según los expertos, lo más eficaz es combatir la infección con antimicrobianos lo antes posible para evitar que se descontrole, y esto solo ya bastaría para reducir la mortalidad.
Proyectos
1. Sepsis: mecanismos, blancos terapéuticos y epidemiología (nº 17/21052-0); Modalidad Proyecto Temático; Investigador responsable Reinaldo Salomão (Unifesp); Inversión R$ 3.614.841,78.
2. Sepsis: para integrar la investigación básica con la investigación clínica II (nº 11/20401-4); Modalidad Proyecto temático; Investigador responsable Reinaldo Salomão (Unifesp); Inversión R$ 2.930.179,02.
3. El impacto de la implementación de un protocolo asistencial gestionado en lo que se refiere a la mortalidad por sepsis en los hospitales públicos del estado de São Paulo, Brasil (nº 09/53227-70); Modalidad Investigación en Políticas Públicas para el Sistema Único de Salud (SUS); Investigadora responsable Flávia Ribeiro Machado (Unifesp); Inversión R$ 95.519,45.
4. CPDI – Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (nº 13/08216-2); Modalidad Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepid); Investigador responsable Fernando de Queiroz Cunha (USP); Inversión R$ 67.979.975,52.
5. Los mecanismos implicados en la fisiopatología de la artritis reumatoide, el dolor y la sepsis (nº 11/19670-0); Modalidad Proyecto temático; Investigador responsable Fernando de Queiroz Cunha (USP); Inversión R$ 4.156.944,81.
6. El papel de la ectonucleotidasa CD39 en el estabelecimiento de la inmunosupresión inducida por sepsis (nº 15/25974-3); Modalidad Beca posdoctoral; Investigador responsable José Carlos Alves Filho (USP); Becaria Daniele Carvalho Bernardo Nascimento; Inversión R$ 222.554.85.
Artículos científicos
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DE SOUZA, D. C. et al. The epidemiology of sepsis in paediatric intensive care units in Brazil (the Sepsis PREvalence Assessment Database in Pediatric population, SPREAD PED): an observational study. Lancet Child & Adolescent Health. v. 5, n. 12. dic. 2021.
MACHADO, F. R. et al. Sepsis in Brazilian emergency departments: a prospective multicenter observational study. Internal and Emergency Medicine. v. 18, p. 409-21. 2 feb. 2023.
MACHADO, F. R. et al. Quality improvement initiatives in sepsis in an emerging country: Does the institution’s main source of income influence the results? An analysis of 21,103 patients. Critical Care Medicine. v. 45, n. 10, p. 1650-9. oct. 2017.
RUDD, K. E. et al. Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990–2017: Analysis for the Global Burden of Disease Study. The Lancet. v. 395, n. 10219, p. 200-11. 18 ene. 2020.
SALOMÃO, R. Sepsis: Evolving concepts and challenges. Brazilian Journal of Medical and Biological Research. 15 abr. 2019.
FERREIRA, B. L. et al. Glucose metabolism is upregulated in the mononuclear cell proteome during sepsis and supports endotoxin-tolerant cell function. Frontiers in Immunology. 18 nov. 2022.
LEITE, G. G. F.et al. Combined transcriptome and proteome leukocyte’s profiling reveals up-regulated module of genes/proteins related to low density neutrophils and impaired transcription and translation processes in clinical sepsis. Frontiers in Immunology. 10 sep. 2021.
CZAIKOSKI, P. G. et al. Neutrophil extracellular traps induce organ damage during experimental and clinical sepsis. PLOS ONE. 5 feb. 2016.
VERAS, F. P. et al. SARS-CoV-2–triggered neutrophil extracellular traps mediate COVID-19 pathology. Journal of Experimental Medicine. 14 sep. 2020.
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NASCIMENTO, D. C. et al. Sepsis expands a CD39+ plasmablast population that promotes immunosuppression via adenosine-mediated inhibition of macrophage antimicrobial activity. Immunity. v. 54, n. 9, p. 2024-41. 14 sep. 2021.
