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Bioquímica

La mensajera de la muerte

Una molécula orienta a las proteínas defectuosas para lograr su destrucción

CLAUDIO JOAZEIRO E MARIO BENGTSONUna pareja de jóvenes investigadores brasileños radicados en Estados Unidos descubrió que sin una determinada proteína, los seres eucariontes -los hongos, las plantas y los animales, el hombre inclusive- no logran desempeñar una función vital para su supervivencia: la de destruir a las proteínas que fueron erróneamente producidas por sus propias células. Los organismos desprovistos de la pro¬teína listerina pierden la capacidad de detectar algunos tipos de proteínas aberrantes recién fabricadas y de eliminarlas a través del sistema de control de calidad de las células. Esta conclusión forma parte de un estudio publicado el día 23 de septiembre en la revista científica Nature por Claudio Joazeiro, un bioquímico de 42 años que es jefe de un laboratorio del Scripps Research Institute, de La Jolla (California), y Mario Bengtson, de 35 años, que realiza allí su posdoctorado. La ausencia de la listerina lleva a la acumulación de proteínas tóxicas en las células, cuyo exceso puede estar implicado en la aparición de enfermedades neurodegenerativas, tales como el Alzheimer y el Parkinson.

“Descubrimos casi de casualidad el rol de la listerina en ese proceso”, dice Joazeiro, un estudioso de los mecanismos involucrados en la regulación celular. Hace algunos años, el brasileño y el biólogo molecular Steve Kay, actualmente en la Universidad de California en San Diego (UCSD), habían demostrado que ratones comunes con una mutación en el gen LISTER, responsable de la producción de la proteína listerina, desarrollaban problemas en las neuronas motoras de la medula espinal. Como este tipo de desorden neurodegenerativo sería desencadenado por la existencia exagerada de proteínas defectuosas, Joazeiro y Bengtson resolvieron averiguar si este gen, que es preservado en prácticamente todos los organismos eucariontes, desde la levadura hasta el hombre, no podría ser importante para el buen funcionamiento del proceso de limpieza celular. Esta hipótesis se mostró acertada. Según informan en el artículo de Nature, ellos desconectaron un gen llamado LTN1 (equivalente al LISTER) en la levadura Saccharomyces cerevisiae y vieron que sus células eran incapaces de reconocer y destruir algunas formas de proteínas aberrantes, y así terminaban muriendo. Sin la listerina, el control de calidad celular fallaba. “El trabajo con levaduras es barato y tiene la ventaja de que aporta rápidamente resultados”, comenta Bengtson.

Los brasileños descubrieron no solamente qué hace la listerina, sino también de qué modo la proteína ejerce su rol de centinela de las células, de delatora de la presencia de proteínas defectuosas. La misma se conecta a los ribosomas -son las estructuras de las células responsables de la síntesis de las proteínas con base en la información genética suministrada por el ARN mensajero- y marca a las proteínas defectuosas recién fabricadas con una especie de etiqueta química de la muerte: las moléculas de ubiquitina, una familia de proteínas fundamentales para el proceso de regulación celular. Las ubiquitinas recibieron ese nombre porque son ubicuas, es decir, están presentes prácticamente en todas las células de los organismos eucariontes. Las proteínas aberrantes (o innecesarias) que portan este sello químico de la destrucción son enviadas al proteosoma, las estructuras encargadas de degradarlas y reducirlas a cadenas químicas de unos pocos aminoácidos.

La listerina presente en los ribosomas se adhiere a las moléculas de ubiquitina en una forma específica de proteínas aberrantes: las codificadas por ARN mensajeros que no tienen el llamado codón de terminación. Un poco de conocimiento de bioquímica ayuda a entender de qué manera se produce este tipo de defecto. Las proteínas están formadas por una cadena de aminoácidos. La receta para el agregado de cada aminoácido a la cadena es suministrada por el codón, una secuencia de tres bases nitrogenadas contenida en el ARN mensajero. El último codón, necesario para completar la síntesis de una proteína, es el llamado codón de terminación. “Es el que le dice al ribosoma que la proteína sintetizada está lista”, explica Joazeiro. Por ende, en ausencia de ese codón, el ribosoma sigue agregando aminoácidos indebidamente hasta llegar al final de la cadena de ARN mensajero, y entonces se genera una proteína aberrante que no puede ser corregida por los sistemas de control de calidad. Otra función ejercida por el codón de terminación consiste en señalarle al ribosoma que es hora de liberar la proteína y separarse del ARN mensajero. “Cuando no existe ese codón, el ARN y la proteína quedan prisioneros en el ribosoma”. Para que no se produzca una acumulación de material tóxico en la células y para liberar a los ribosomas “trabados”, el sistema listerina-ubiquitina entra en acción y le pega la etiqueta de la muerte a la proteína defectuosa.

Desde hacía al menos 15 años, científicos de diversos laboratorios intentaban hallar en los seres eucariontes, aquéllos dotados de células con un núcleo rodeado por una membrana y con varias organelas, el mecanismo implicado en la detección y la eliminación de proteínas aberrantes desprovistas del codón de terminación. Las búsquedas eran infructuosas, pues los investigadores seguían una pista que parecía lógica y cierta, pero que era engañosa. En las bacterias, los organismos más sencillos procariontes (sin núcleo celular), ya se sabía que una molécula denominada tmARN se conectaba a los ribosomas “atragantados” de proteínas aberrantes y actuaba como marcador de la destrucción de esas proteínas defectuosas. Durante un buen tiempo, los bioquímicos buscaron en los seres eucariontes una molécula equivalente al tmARN que, según imaginaban, también podría ser el responsable de desempeñar esa misma función. Pero la estrategia no funcionó. El éxito recién llegó cuando Joazeiro y Bengtson pensaron de otro modo y resolvieron hacer sus estudios con la proteína listerina.

ELA o Alzheimer
Más allá del avance en el conocimiento básico sobre un importante mecanismo implicado en el control de calidad de las proteínas, el descubrimiento de los brasileños puede tener implicaciones en el área de la investigación traslacional, que se encarga de hacer el puente entre los hallazgos de la universidad y el desarrollo de nuevos tratamientos y medicamentos. En ratones comunes, la desactivación del gen LISTER ocasiona un trastorno que es sabido que causa problemas neurodegenerativos. “Nuestra idea ahora es intentar establecer la relación entre el problema verificado en el ratón y alguna enfermedad neurodegenerativa del hombre”, dice Bengtson. Aún es prematuro dar por sentada alguna conclusión, pero es posible especular. “Los síntomas motores y la pérdida de neuronas en la columna espinal de los ratones remitirían a la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o a enfermedades similares, en tanto que la acumulación de la proteína Tau en el cerebro de los animales podría indicar Alzheimer”, opina Joazeiro.

La investigación traslacional es un terreno conocido de los brasileños, especialmente de Joazeiro. Después de recibirse y de hacer su maestría en el Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP), este bahiano de nacimiento hizo su doctorado en la Universidad de California con sede en San Diego (UCSD) a comienzos de los años 1990. Desde entonces se estableció en la ciudad californiana, un polo de biotecnología. Trabajó primeramente en el Instituto Salk, luego en Novartis Research Foundation (GNF) y ahora está en Scripps, tres centros que alían investigación básica y aplicada. Bengtson forma parte de su equipo desde hace cuatro años. “Los dos son excelentes investigadores”, dice Mari Sogayar, docente titular del IQ-USP que dirigió la maestría de Joazeiro y el doctorado de Bengtson. “Claudio siempre me deja estupefacta. Hizo su maestría en un año.”

Artículo científico
BENGTSON, M.H. et al. Role of a ribosome-associated E3 ubiquitin ligase in protein cuality control. Nature. v. 467, p. 470-73. 23 set. 2010.

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