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Salud

La tercera ola

Grupos de Brasil y del exterior dan inicio a nueva fase en la búsqueda de una vacuna contra el VIH

PEDRO HAMDANDos estudios publicados en la revista Science a comienzos de julio renovaron la esperanza de que algún día, aunque sea distante, se llegue a una vacuna eficaz y segura contra el VIH, el virus que durante las últimas tres décadas infectó a 60 millones de personas en el mundo y mató a 27 millones, una cantidad de víctimas quizá inferior únicamente a las que dejó la epidemia de gripe de 1918 y la Segunda Guerra Mundial. En uno de los trabajos, investigadores de dos universidades norteamericanas y de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (NIH), el mayor centro de investigación médica del mundo, aislaron dos anticuerpos altamente potentes presentes en la sangre de un portador del virus del Sida. Cada uno de estos anticuerpos – el VRC01 y el VRC02 – se mostró capaz de neutralizar al 91% de las 190 variedades más comunes del VIH, un desempeño muy superior al de los anticuerpos más eficientes hallados anteriormente, que bloqueaban la acción del 40% de las cepas. En el otro estudio, un equipo en el cual tomó parte el inmunólogo brasileño Michel Nussenzweig, de la Universidad Rockefeller, analizó la estructura y las características moleculares del VRC01 e identificó la región del virus a la cual se adhiere ese anticuerpo y así impide que el VIH infecte a las células humanas.

“Estos resultados son muy alentadores, y abren un nuevo camino rumbo al desarrollo de una vacuna contra el VIH”, afirmó el inmunólogo Anthony Fauci, uno  de los más respetados investigadores del Sida en el mundo y director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, uno de los 27 centros que integran los NIH, en entrevista por e-mail concedida a Pesquisa FAPESP.

Más que representar el éxito de un grupo científico de élite, estos trabajos reiteran los aciertos de una nueva era en la búsqueda de vacunas, que viene siendo denominada la tercera ola. Iniciado hace dos o tres años, este cambio de rumbo apunta a corregir los problemas detectados en los estadios anteriores, en los cuales se estudiaron decenas de formulaciones como posibles vacunas anti-VIH. De las casi 30 que pasaron por algún estadio de ensayo en seres humanos, solamente una  generó protección, pero en un nivel muy bajo. Ante estas tentativas frustradas,           que insumieron una inversión mundial de casi mil millones de dólares anuales en los últimos años, la comunidad científica internacional y la sociedad civil organizada se reunieron, revisaron sus metas de desarrollo de vacunas y decidieron dedicar más esfuerzos, más tiempo y más dinero al desarrollo de tecnologías más innovadoras, pero potencialmente más eficientes. Fue un cambio de rumbo que abrió espacio a una participación, si bien que incipiente, de equipos brasileños en la carrera por la vacuna.

“Ha habido un avance significativo en el área durante los últimos dos años, y Brasil no puede quedarse atrás”, dice Cristina Posas, responsable de la Unidad de Investigación y Desarrollo Tecnológico del Departamento de ETS, Sida y Hepatitis Virales del Ministerio de Salud. Junto a la Universidad Federal de Río de Janeiro y la Iniciativa Internacional por una Vacuna contra el Sida (Iavi), el grupo de Cristina lleva adelante un estudio de la capacidad nacional de investigación y desarrollo tecnológico en lo que hace a producción de vacunas contra el VIH. Datos preliminares de dicho estudio, que será presentado en octubre en la Academia Brasileña de Ciencias, muestran que la inversión brasileña es modesta y se concentra en el Ministerio de Salud. Desde 1999, el ministerio ha invertido 7 millones de reales en 31 estudios de compuestos con potencial para la elaboración de vacunas anti-VIH, el 95% del total destinado al área en el país, en tanto que Sudáfrica destinó 200 millones de dólares. “Es necesario expandir la asociación con otras agencias de financiamiento del país”, afirma Cristina. En la Conferencia Internacional de Sida realizada en julio, recuerda ella, quedó claro que es un error imaginar que los medicamentos por sí solos impedirán la propagación del Sida. La Organización Mundial de la Salud estima que solamente el 40% de portadores del VIH tiene acceso a los medicamentos, y se calcula que por cada dos personas que empiezan el tratamiento, otras tres contraen el virus. Pionero en la distribución gratuita de antirretrovirales, Brasil ha venido invirtiendo montos crecientes, que en 2009 sumaron mil millones de reales, en el tratamiento del Sida. “Uno de los mayores gastos del Ministerio de Salud es con medicamentos anti-VIH”, dice el inmunólogo Ernesto Torres Marques, miembro del Comité Técnico Asesor Nacional de Vacunas anti-VIH del ministerio.

Es un consenso entre investigadores y miembros de la sociedad civil organizada que, para contener la pandemia de Sida, se hará necesario emplear todos los medios a disposición, que abarcan las campañas de educación sexual y la orientación para la práctica del sexo seguro. Y además, por supuesto, una vacuna. “Si la postura de Brasil va a ser la de esperar que otros resuelvan el problema, más adelante deberemos pagar por lo que otros desarrollaron”, dice Marques, investigador de la Universidad de Pittsburgh y de la Fundación Oswaldo Cruz, y creador de una tecnología destinada a facilitar la entrada de los componentes de una posible vacuna en las células para intensificar así la respuesta inmunológica del organismo.

NIBSC / SCIENCE PHOTO LIBRARY / SPL DC / LATINSTOCKMarea roja: linfocito T infectado (en verde) libera nuevas copias del VIHNIBSC / SCIENCE PHOTO LIBRARY / SPL DC / LATINSTOCK

Desde que se identificó al VIH en 1983 como el agente causal del Sida, el síndrome que aniquila el sistema de defensas humano y deja al organismo susceptible a diversas infecciones, investigadores de todo el mundo buscaban anticuerpos tan potentes como los descritos en Science. Pero no los habían hallado. La mayoría de los anticuerpos se adhería a variedades específicas del virus y no las neutralizaba. El descubrimiento presentado en julio reaviva el ánimo de los investigadores, al cabo de años de magros resultados, pues prueba una antigua hipótesis. Si el organismo de un portador del VIH produjo naturalmente anticuerpos tan eficientes, es posible, al menos en teoría, estimular al de otras personas a fabricarlos también, mediante la aplicación de una  vacuna.

Pero no será fácil ni rápido arribar a esa vacuna. Primeramente hay que descubrir de qué manera reproducir artificialmente las proteínas de la superficie del virus que, en contacto con las células de defensa, llevan a la producción de esos anticuerpos potentes, verificar la forma más eficiente de introducirlas en el organismo y evaluar si efectivamente funcionan. Sólo entonces, una vez sorteadas también las etapas de producción industrial y de pruebas en animales y ensayos en seres humanos, exigidas por los órganos de salud para habilitar la comercialización, se habrá obtenido la deseada vacuna preventiva, capaz de evitar la infección con el VIH cuando se la aplique en personas sanas.

Por ahora, lo más cerca que se ha llegado de una vacuna preventiva fue la combinación de dos formulaciones (Aidsvax y Alvac-HIV) que no habían funcionado por separado. Esa estrategia se probó entre 2003 y 2006 en Tailandia en un ensayo clínico con 16,4 mil personas: la mitad tratada con la formulación doble y la otra mitad con un compuesto inocuo (placebo). La eficacia de la combinación fue considerada baja: la cantidad de personas infectadas fue un 31% menor en el grupo que recibió Aidsvax y Alvac que en el grupo control.

Pese al desánimo causado, esos resultados, presentados en 2009 en New England Journal of Medicine, revelaron un lado positivo de esa historia. Por primera vez se verificó en seres humanos lo que solamente se había observado en simios: era posible emplear una vacuna para estimular la producción de anticuerpos contra el VIH.

Dos años antes, ensayos clínicos en los que se empleaba una formulación de posible vacuna producida por la empresa farmacéutica Merck debieron ser interrumpidos antes del final porque el compuesto no generó efecto protector. Ese compuesto funcionaba de manera distinta que la combinación aplicada en Tailandia. En lugar de estimular la producción de anticuerpos (respuesta humoral), el compuesto de Merck activaba la defensa celular: reclutaba una cadena de células encargadas de identificar partículas de los microorganismos invasores y eliminar a las células infectadas.

La vacuna de Merck empleaba una versión modificada de un virus que ataca las vías respiratorias – el adenovirus humano tipo 5 –, incapaz de reproducirse, para insertar en las células humanas genes artificiales de tres proteínas del VIH. Una vez en el interior de las células, en especial en un grupo de células llamadas dendríticas, los genes del VIH pasan a producir copias de esas proteínas, que después son fijadas en la membrana celular, en donde funcionan como avisos luminosos que denuncian la presencia del invasor. Otras células de defensa, los linfocitos T CD8, identifican esas señales y lanzan proteínas tóxicas que matan a las células infectadas. La idea era buena y, si funcionase, podría resultar en un tipo distinto de vacuna preventiva, inductora de inmunidad celular.

virus_03Pedro HamdanPero el compuesto de Merck no produjo el efecto esperado. Inicialmente, se creyó incluso que aumentase el riesgo de infección por el VIH entre las personas que ya habían tenido contacto con el adenovirus. Esa posibilidad, después refutada, se debería al hecho de que los anticuerpos le impedían al adenovirus de la vacuna entrar en las células y desencadenar la respuesta celular. “En Brasil, alrededor del 70% de la población tiene anticuerpos contra ese virus, señal de que la vacuna de Merck podría no funcionar acá”, afirma el inmunólogo Aguinaldo Pinto, de la Universidad Federal de Santa Catarina (UFSC). Con su equipo, Pinto intenta solucionar ese problema reemplazando el adenovirus humano por una cepa exclusiva de chimpancés. En las pruebas con ratones comunes, la formulación aplicada en la mucosa vaginal, nasal y oral estimuló la proliferación de células de defensa en otras mucosas del cuerpo. Pero la cosa no tan sencilla. “Luego de una  primera dosis, el organismo puede desarrollar anticuerpos y entonces sería necesario usar otro tipo de virus en la dosis de refuerzo”, explica.

Atento a estos resultados, el inmunólogo Edecio Cunha Neto, del Instituto do Corazón y de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (USP), decidió invertir en el desarrollo y en las pruebas de un compuesto producido con  base en nuevas premisas, posiblemente uno de las primeras hipotéticas vacunas contra el VIH de origen nacional.

En 2002, recién llegado de una temporada en Harvard, Cunha Neto integró el equipo del inmunólogo Jorge Kalil, y juntos empezaron a analizar el sistema de defensas de un grupo especial de portadores del virus, que mantenían el VIH bajo control durante más tiempo y tardaban más en enfermarse. En la sangre de esas personas, la cantidad de linfocitos T tipo CD4 se mantenía más elevada que lo normal. Encargados de activar a los linfocitos T productores de toxinas (CD8) y a los productores de anticuerpos (linfocitos B), los CD4 constituyen el principal objetivo del VIH, que se aprovecha de su maquinaria celular para reproducirse. Pero faltaba descubrir qué tenían en especial los linfocitos CD4 de esas personas.

Una posibilidad, imaginaron, era que los linfocitos CD4 reconociesen al virus y ayudasen a otros linfocitos a combatirlo. Para poner a prueba la idea, aislaron pequeños fragmentos de proteínas del VIH e iniciaron una especie de pesca molecular con el objetivo de ver cuáles eran reconocidos más fácilmente por los linfocitos de aquellos pacientes. Seleccionaron los 18 fragmentos de proteínas (péptidos) de áreas del virus que se mantenían inalteradas en la mayoría de las cepas y que habían sido identificados por los CD4 con mayor frecuencia, y los recrearon en laboratorio.

042-043_HIV_174Una prueba realizada por la inmunóloga Simone Fonseca, del equipo de Cunha Neto, con muestras de sangre de 32 portadores de VIH, reveló que las células de defensa de prácticamente todos reconocían al menos a uno de los péptidos. En el 40% de los casos, fueron identificados más de cinco péptidos, de acuerdo con un estudio publicado en 2006 en Aids.

En otro experimento, descrito en un artículo publicado en junio de este año en PlosOne, Susan Ribeiro y Daniela Rosa administraron los péptidos a ratones comunes genéticamente alterados para producir moléculas del sistema inmunológico humano. Los resultados fueron más alentadores todavía: 16 de los 18 péptidos fueron reconocidos y activaron tanto a los linfocitos CD4 como a los CD8. “Si todo marcha bien, esos péptidos a lo mejor pueden funcionar como un refuerzo de vacunas contra el VIH como la de Merck, ya que tienen principios complementarios”, comenta Cunha Neto.

Antes de que esa formulación pueda algún día aplicarse en seres humanos, hay que recorrer un largo camino de experimentos, lleno de obstáculos. Uno de éstos radica en la falta de infraestructura adecuada en Brasil para las pruebas más avanzadas. Los experimentos con monos, que tienen un organismo más cercano al humano, cuestan de mínima 500 mil dólares. Y también se necesitarían alrededor de 7 millones de dólares para producir una formulación adecuada para su uso en personas. “Nuestra esperanza”, dice Cunha Neto, “es que los resultados de las pruebas superen la expectativa y faciliten la obtención de recursos para las etapas siguientes, cada vez más onerosas”.

También en la USP, el grupo del inmunólogo Alberto da Silva Duarte, presidente del comité de vacunas del ministerio, está dando inicio a una segunda fase de ensayos en seres humanos de otra estrategia de vacunación, evaluada inicialmente en Recife por Luis Arraes. La misma, denominada vacuna terapéutica, es preparada con células de defensa de la sangre de la persona infectada, cultivadas con copias inactivas del virus antes de su reintroducción en el organismo. La expectativa apunta a que este tipo de vacuna ayude al sistema inmunológico de los que portan el VIH a mantener al virus bajo control durante más tiempo y postergar así el inicio del uso de los antirretrovirales. “Una vacuna terapéutica, además de complementar el tratamiento, crea la oportunidad de descubrir qué tipo de respuesta inmunológica genera protección contra el VIH”, afirma Duarte.

Tanto en Brasil como en el exterior, los costos de estos experimentos limitan el desarrollo de posibles vacunas. La formulación creada por Ernesto Marques se encuentra en una fase más avanzada de pruebas. Experimentos con 40 monos rhesus han mostrado que la misma agiliza la identificación del VIH por parte de los linfocitos y eleva el nivel de esas células de defensa en la sangre. Estudios que comparan esa formulación con otra que emplea el virus de monos demostró su  eficacia como estrategia terapéutica. Marques, quien colabora con el grupo de Alberto Duarte, busca ahora un financiamiento por valor de un millón y medio de dólares para iniciar los ensayos con seres humanos. En 2008, cuando se presentó la versión más reciente del Plan Brasileño de Vacunas contra el VIH, el ministro de Salud, José Temporão, prometió 25 millones de reales para el desarrollo de vacunas. Hasta el momento, según Cristina Posas, no se han girado los recursos.

Los proyectos
1. Respuesta inmune protectora contra la infección por el VIH: desarrollo de inmunógenos contra el VIH-1 y detección de blancos para intervención inmunológica en pacientes progresores lentos (nº 2006/57179-9); Modalidad Programa de Ayuda Regular a Proyecto de Investigación; Coordinador Edecio Cunha Neto – FMUSP; Inversión R$ 302.296,32
2. Utilización en vacunas, inmunógenos y pruebas de evaluación de la respuesta inmune celular al VIH-1 de epitopes de linfocitos T CD4+ inéditos de regiones conservadas del VIH-1 subtipo B (nº 2004/15331-3); Modalidad Programa de Apoyo a la Propiedad Intelectual (Papi); Coordinador Edecio Cunha Neto – FMUSP; Inversión R$ 60.030,81
3. Identificación de factores virológicos, genéticos e inmunológicos asociados al fenotipo de no progresión de la enfermedad del VIH (nº 2001/00729-3); Modalidad Programa de Ayuda Regular a Proyecto de Investigación; Coordinador Edecio Cunha Neto – FMUSP; Inversión
R$ 324.895,73; Modalidad Programa de Ayuda Regular a Proyecto de Investigación; Coordinador Edecio Cunha Neto – FMUSP; Inversión R$ 324.895,73

Artículo científico
RIBEIRO, S.P. et al. A vaccine encoding conserved promiscuous VIH CD4 epitopes induces broad T cell responses in mice transgenic to multiple common HLA class II molecules. PlosOne. v. 5(6). 11 jun 2010.

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