guia do novo coronavirus
Imprimir Republish

Neurociencia

Libertad a los oligómeros

Un nuevo modelo para el Alzheimer reproduce en monos alteraciones que la enfermedad causa en el cerebro humano

Los enmarañamientos de la proteína tau (en verde): comunes en los estadios avanzados del Alzheimer y ahora reproducidos en el cerebro de monos

Leticia Forny-Germano/UFRJLos enmarañamientos de la proteína tau (en verde): comunes en los estadios avanzados del Alzheimer y ahora reproducidos en el cerebro de monosLeticia Forny-Germano/UFRJ

Los científicos tuvieron una sorpresa cuando inyectaron una sustancia asociada al origen de la enfermedad de Alzheimer de seres humanos en el cerebro de simios. Las moléculas migraron y se acumularon en áreas relacionadas con la formación de la memoria, produciendo en las células las alteraciones típicas de los estadios avanzados de ese mal. Esta constatación, importante para comprender el funcionamiento de la enfermedad, constituye un alerta sobre la necesidad de emplear primates como modelo para comprender cómo se instala el Alzheimer y probar posibles tratamientos, de acuerdo con la neurocientífica Fernanda De Felice, de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ), coordinadora de la investigación.

En colaboración con el grupo canadiense de la Queen’s University encabezado por el neurofisiólogo Douglas Muñoz, De Felice y su equipo pretendían saber de qué modo se instala la enfermedad en un cerebro sano. Para ello inyectaron pequeños fragmentos (oligómeros) de la proteína beta-amiloide, precursores de los daños celulares, en el ventrículo lateral –una de las cavidades naturales del cerebro donde se produce el líquido cefalorraquídeo, que baña al encéfalo– del cerebro de los animales. La idea era no determinar un lugar para insertar la sustancia. “Pretendíamos darles libertad a los oligómeros”, explica la investigadora.

Tanto en ratas como en monos cangrejeros (Macaca fascicularis), los científicos observaron que los oligómeros se acumulan en la corteza frontal, en el hipocampo y en áreas asociadas con la memoria y con aspectos cognitivos, según un artículo publicado en octubre en el Journal of Neuroscience, cuya primera autora es la bióloga Leticia Forny-Germano, del grupo de la UFRJ. “Las primeras áreas afectadas en la enfermedad reflejaron lo que sucede en seres humanos”, dice De Felice.

Experimentos realizados con células y roedores ya habían sugerido que los oligómeros beta-amiloide desempeñan un papel central en el desarrollo de la enfermedad, que ocasiona pérdida de la memoria y demencia irreversibles (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 194). Faltaba obtener esa relación causal en un modelo experimental que se acercase en complejidad al cerebro humano. Hasta ahora no se había logrado reproducir en el cerebro de primates los daños que el Alzheimer causa en las personas.

Lo más importante en el experimento, según De Felice, consistió en observar en los simios daños similares a los que ocurren en el cerebro humano, tales como la pérdida de conexiones (sinapsis) entre las células cerebrales y las alteraciones en la proteína tau, responsable de la formación de microtúbulos que estabilizan las prolongaciones de las neuronas. Las proteínas tau alteradas formaron los enmarañamientos neurofibrilares, una alteración típica de los estadios avanzados de la enfermedad. Los enmarañamientos neurofibrilares, comunes en el cerebro humano y observados ahora en el de los monos, no aparecen en el cerebro de roedores, en general empleados como modelo para el estudio del Alzheimer. “No existen estudios que muestren el surgimiento de los enmarañamientos sólo por la acción de los oligómeros en roedores”, comenta la investigadora carioca. “Pero ahora, sin mutaciones, hemos inducido una condición que tiene una carácter central en la enfermedad.”

Oligómeros beta-amiloide (en rojo): acumulados alrededor de neuronas en la corteza cerebral de monos cangrejeros

Leticia Forny-Germano/UFRJOligómeros beta-amiloide (en rojo): acumulados alrededor de neuronas en la corteza cerebral de monos cangrejerosLeticia Forny-Germano/UFRJ

Tau y beta
Las alteraciones en la proteína tau causadas por la proteína beta-amiloide también constituyeron el enfoque de un estudio encabezado por Rudolph Tanzi y Doo Yeon Kim, de la Escuela Médica de Harvard, publicado también en octubre en la revista Nature. “La beta-amiloide genera efectivamente los enmarañamientos”, dijo Tanzi en el podcast de Nature: “esto no se había demostrado anteriormente”. La novedad, en este caso, consistió en alojar neuronas humanas con mutaciones típicas de la forma hereditaria del Alzheimer en una matriz gelatinosa tridimensional, en lugar del tradicional cultivo celular en medio líquido, hecho en placas donde las células se disponen en una sola capa. Los investigadores esperan emplear el modelo tridimensional para probar fármacos con potencial para combatir la enfermedad en los estadios iniciales, antes de que surjan los síntomas. Una de las ventajas de usar células aisladas, según explican, radica en que se puede seguir en detalle la acción de los compuestos aspirantes a erigirse en medicamentos e identificar si actúan sobre la producción y la deposición de la beta-amiloide o sobre la formación de los enmarañamientos. “Logramos diseccionar esos dos eventos”, dijo Tanzi. Para el investigador, este modelo permitirá probar fármacos 10 veces más rápido, quizá a una décima parte de los costos de los ensayos con roedores.

Para De Felice, estos resultados no disminuyen la importancia de usar primates en los estudios sobre el Alzheimer. “El modelo in vitro permite probar la acción de diversas sustancias neuroprotectoras, pero no es un sistema complejo como el cerebro”, explica, argumentando que la matriz gelatinosa no incluye todos los tipos de células que actúan en el órgano real. Asimismo, subraya, todavía no existen modelos para la forma más común de la enfermedad de Alzheimer, conocida como esporádica. “Ellos se valieron de las mutaciones descritas para la forma familiar, que representa menos del 5% de los casos de la enfermedad.”

De Felice planea seguir con los experimentos con ratas y ratones para entender mejor los detalles de las alteraciones que la enfermedad provoca en el cerebro. Pero cree que los roedores no ayudarán en ciertos aspectos de la investigación. “La mayoría de los medicamentos probados en ratones no funcionan para el tratamiento de enfermedades del cerebro humano”, ejemplifica.

El modelo desarrollado por el equipo de Río de Janeiro y de Canadá fue destacado en el foro especializado Alzforum y en un comentario de Nature, pero no está completo. Falta comprobar que los oligómeros perjudican la memoria de los animales, por ejemplo. En la universidad canadiense, se ha empezado a entrenar a algunos monos para la segunda etapa de los estudios, en la cual los investigadores evaluarán las alteraciones conductuales que pueden surgir como resultado de la inyección de oligómeros. Es necesario entrenar a los monos cangrejeros durante seis meses para realizar pruebas de memoria, tales como reconocer imágenes en un monitor, y para que realicen un determinado movimiento con los ojos. Cuando los monos envejecen, la capacidad de realizar este movimiento se deteriora de manera similar a lo que sucede con las personas que paceden Alzheimer.

De Felice también espera probar medicamentos en los primates. El primer aspirante es un remedio contra la diabetes que su grupo demostró que es capaz de bloquear ciertos daños neuronales vistos en modelos animales del Alzheimer (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 215). Aparte de los resultados prometedores para el establecimiento de un nuevo modelo animal, la científica celebra la colaboración con el laboratorio canadiense. “Son dos grupos con expertises complementarias”, evalúa. Una receta de éxito para avances significativos en ciencia.

Artículos científicos
FORNY-GERMANO, L. et al. Alzheimer’s disease-like pathology induced by amyloid-oligomers in nonhuman primates. Journal of Neuroscience. v. 34, n. 41. 8 oct. 2014.
CHOI, S. H. et al. A three-dimensional human neural cell culture model of Alzheimer’s disease. Nature. on-line. 12 oct. 2014.

Republish