En el marco de un estudio multicéntrico, se determinó el perfil de las mutaciones que provocan en la población brasileña un raro síndrome hereditario conocido como neoplasia endocrina múltiple tipo 2, o simplemente MEN2, que afecta en promedio a una de cada 80 mil personas. Casi en el 100% de los casos, esta enfermedad provoca el surgimiento del carcinoma medular de tiroides (CMT), un tumor maligno que puede conducir a la muerte si no se lo trata en forma precoz. Con menor frecuencia, también puede originar otros tumores endocrinos: en la médula de la glándula suprarrenal y en las glándulas paratiroides. La MEN2 surge a causa de diversas mutaciones en un gen, denominado RET. De acuerdo con este trabajo, en el cual se determinó la alteración de ese gen presente en 176 familias que incluyen a 554 pacientes con CMT, las mutaciones más frecuentes en Brasil son, grosso modo, las mismas descritas para la población europea. Sin embargo, se hallaron diferencias regionales en el perfil de las alteraciones genéticas, que serían un reflejo del mestizaje del pueblo brasileño, debido a sus antepasados europeos, aborígenes y africanos. Los resultados del estudio, en el cual se detectaron 13 tipos distintos de mutaciones en ese gen, salieron publicados en la edición de marzo de la revista científica Endocrine Connections.
Para establecer un pronóstico probable de la evolución del tumor resulta fundamental determinar la mutación en el gen RET que causa la MEN2 y, por extensión, el carcinoma medular de tiroides. “Existe una relación entre el tipo de mutación y el cuadro clínico de los pacientes”, explica el endocrinólogo Rui Monteiro de Barros Maciel, de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), uno de los coordinadores del estudio que involucró a un consorcio de 46 investigadores de 18 centros de referencia del país. Algunas mutaciones provocan manifestaciones mucho más precoces y graves de la enfermedad y requieren intervenciones más prontas, mientras que otras se manifiestan en forma más leve. La mutación M918T, por ejemplo, está calificada como de altísimo riesgo y surge como la segunda más frecuente entre los pacientes estudiados (esa alteración genética estaba presente en casi el 15% de las familias). Para los portadores de esa mutación se indica la extirpación inmediata de la glándula tiroides incluso aunque no haya tumor.
La mutación más frecuente entre los pacientes brasileños, presente en el 43% de las familias que intervinieron en el estudio, fue la C634, para la que también se apunta un riesgo elevado de desarrollar precozmente cáncer de tiroides, si bien es menor que en los pacientes con la mutación M918T. En el caso de otras mutaciones cuya manifestación sea más leve, tal como la V804, registrada en el 12,5% de las familias del estudio, la extracción de la tiroides, un procedimiento necesario para todos los casos de MEN2, puede postergarse.
Más allá de que el grado de agresividad de la mutación sea importante para prever el desarrollo del CMT, la demora en el diagnóstico también reduce las posibilidades de cura. “Muchos de los casos se diagnostican en forma tardía, algo que profundiza la mortalidad y morbilidad de los pacientes”, dice la endocrinóloga Ana Luiza Maia, jefa de la Unidad de Tiroides del Hospital de Clínicas de Porto Alegre, vinculado a la Universidad Federal de Rio Grande do Sul (UFRGS), otra de las coordinadoras del estudio, denominado BrasMEN, que contó con financiación de las fundaciones de amparo a la investigación de São Paulo y de Rio Grande do Sul.
Uno de los datos más interesantes recabados por el trabajo se refiere a la incidencia en el país de la mutación G533C, descubierta por Maciel y sus colaboradores en 2002. Esa alteración estaba presente en el 0,6% de las familias que participaron en el estudio, una frecuencia mayor o igual a la que se registra en los países de Europa con una única excepción: Grecia, donde esa mutación es más común. “Creíamos que otros habitantes de Europa podrían presentar la misma mutación dado que la familia en la cual descubrimos esa alteración genética era oriunda de Barcelona, en España, y habían emigrado a Brasil al final del siglo XIX”, recuerda Maciel. En colaboración con investigadores griegos, Maciel y sus colegas determinaron que esa mutación provenía originariamente del pueblo heleno, desde donde se difundió al resto del continente europeo.
El BrasMEN también hizo un descubrimiento acerca de la procedencia del síndrome en Vale do Jaguaribe, en el estado de Ceará. En ese estado, los científicos hallaron en algunas familias una mutación rara denominada M918V. “En un principio pensábamos que se trataría de familias aisladas, pero el estudio genético reveló que todos los pacientes tenían un antepasado común”, dice Maciel. Los estudios matemáticos indicaron que la mutación M918V forma parte de la población local a lo largo de 15 generaciones, un período de más de 350 años. Estudios históricos basados en narraciones orales y en los archivos de registros de nacimientos y bautismos confirmaron la existencia de un ancestro común que emigró de Portugal a Brasil en 1700 y participó en la colonización de Ceará.
Test genético
Para Maciel, el estudio del gen RET puede aportar tranquilidad y mejorar la calidad de vida a los portadores de mutaciones que causan la MEN2. “Años atrás, cuando a alguna persona se le diagnosticaba cáncer de tiroides como consecuencia de ese síndrome, todos los miembros de la familia quedaban con la misma sentencia pendiendo sobre su cabeza. La MEN2 es una enfermedad autosómica dominante: los descendientes directos del paciente tienen un 50% de riesgo de heredarla”, recuerda él. Los familiares más cercanos del enfermo estaban entonces obligados a realizar terapia de ultrasonido con frecuencia y a recibir dosis de calcitonina, una hormona segregada por la tiroides que funciona como un marcador tumoral, puesto que sus niveles se elevan cuando se instala el tumor. Hoy en día, se efectúa un test genético que permite identificar si el paciente presenta alguna mutación asociada a la MEN2.
Aunque el tipo de mutación genética sea un buen indicador del pronóstico, ese nexo no es 100% determinante y no se debe descartar un análisis particular para cada caso. Eventualmente, individuos con un mismo tipo de mutación pueden presentar una evolución diferente de la enfermedad. “Por ejemplo, en una familia detectamos portadores de una misma mutación que presentaron diferentes cuadros clínicos”, relata Maia. En un adolescente de 17 años, el CMT ya se había manifestado. Pero en otro miembro de la familia, el tumor fue diagnosticado en forma tardía y el paciente falleció por otra causa a los 75 años.
“Este estudio multicéntrico, pese a haberse realizado en forma más centrada en las regiones del sudeste y sur de Brasil, puede tomarse como referencia de las mutaciones en pacientes brasileños con MEN2”, dice la endocrinóloga Denise Engelbrecht Zantut Wittmann, del Servicio del Cáncer de Tiroides de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Campinas (FCM-Unicamp), quien no participó en el trabajo. Para José Augusto Sgarbi, presidente del Departamento de Tiroides de la Sociedad Brasileña de Endocrinología y Metabolismo (Sbem), los resultados del BrasMEN apuntan la necesidad de generar políticas públicas, tales como el establecimiento de un protocolo que determine la realización de exámenes genéticos en los pacientes diagnosticados con CMT y en familiares cercanos. “Hoy en día, la Sbem recomienda que todos los individuos que padecen carcinoma medular de tiroides se realicen el test genético”, comenta Sgarbi. El Sistema Único de Salud (SUS) de Brasil todavía no cubre ese análisis.
Proyecto
Secuenciación completa del exoma, Paired-end ARN y genoma: Nuevos insights sobre la naturaleza genética del cáncer de tiroides en edad adulta y en la franja etaria pediátrica y aplicaciones en la práctica clínica (nº 14/06570-6) Modalidad Proyecto Temático; Investigadora responsable Janete Maria Cerutti (Unifesp); Inversión R$ 2.697.516,49
Artículo científico
MACIEL, R.M.B. et al. Genotype and phenotype landscape of MEN2 in 554 medullary thyroid cancer patients: The BrasMEN study. Endocrine Connections. 1º mar. 2019.
