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Nuevos hallazgos genéticos

Descubren una mutación que mitiga la distrofia muscular en canes e identifican genes humanos asociados a enfermedades raras

Músculos afectados por distrofia

CDC/ Dr. Edwin P. Ewing, Jr.Músculos afectados por distrofiaCDC/ Dr. Edwin P. Ewing, Jr.

Desde 2004, los científicos del Centro de Investigaciones sobre el Genoma Humano y Células Madre (CEGH-CEL), ligado al Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo (IB-USP), sospechaban que el perro Ringo, un golden retriever, poseía algún mecanismo molecular que mitigaba la aparición de los síntomas más severos de la distrofia muscular, tales como dificultades para caminar y deglutir. El can, al igual de lo que ocurriría posteriormente con su cachorro Suflair, nunca produjo distrofina, una proteína esencial para el mantenimiento de la integridad de los músculos, y debería haber sucumbido ante la degeneración progresiva causada por la enfermedad. No obstante, ambos fueron siempre prácticamente normales. Ringo murió el año pasado a los 11 años, habiendo alcanzado una expectativa de vida normal para esa raza de perros, y Suflair se mantiene saludable, a los 9 años y medio. Durante este mes, el grupo de la USP, en colaboración con colegas de la Escuela Médica de Harvard y del Instituto Broad, de Estados Unidos, publicó un artículo en la revista científica Cell, donde se explica ese fenómeno: ambos golden retriever presentan un aumento en la expresión (activación) de un gen, el Jagged1, que los protege del desarrollo de un cuadro grave de distrofia muscular. El hallazgo resulta prometedor, pues, según opinan los científicos, indica la posibilidad de estudiar un nuevo abordaje terapéutico, con el objetivo de aliviar, al menos, los síntomas de la enfermedad en los seres humanos, por medio del control del funcionamiento de dicho gen.

La alteración genética descubierta provoca que el Jagged1 se encuentre dos veces más expresado en Ringo y Suflair que en otros perros severamente afectados por la enfermedad. Es decir, el gen se encuentra activado en forma más intensa y produce el doble de su respectiva proteína en los perros de la USP que en otros animales enfermos. Según el estudio, la anomalía en el Jagged1 compensa el efecto perjudicial de la ausencia de distrofina, causada por mutaciones en el gen responsable de la producción de esa proteína. Esto ocurre porque una de las funciones del Jagged1 consiste en actuar sobre una vía de señalización intracelular denominada Notch, implicada en la producción y en la reparación de células musculares.

Los perros Ringo y Suflair: mutación en el gen Jagged1 alivia el cuadro de la enfermedad

Eduardo CesarLos perros Ringo y Suflair: mutación en el gen Jagged1 alivia el cuadro de la enfermedadEduardo Cesar

“Por primera vez, demostramos que un animal de gran porte, sin distrofina, puede contar con musculatura funcional”, dice Mayana Zatz, coordinadora del trabajo recientemente publicado y del CEGH-CEL, uno de los 17 Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepid) que financia la FAPESP. “El paper nos brinda la posibilidad de testear nuevos tratamientos contra las distrofias musculares más frecuentes en humanos, tales como las denominadas de Duchenne y de Becker, por medio de una mayor activación del gen Jagged1”. Los intentos de terapia actuales contra las distrofias musculares, que por el momento ofrecen resultados modestos, se concentran en un intento de restaurar el funcionamiento normal del gen de la distrofina, en el cual se producen las mutaciones que interrumpen la producción de esa proteína y conducen al surgimiento de la enfermedad.

El conocimiento de las bases moleculares de las patologías es un paso importante para el desarrollo de tratamientos personalizados, una tendencia en la medicina del siglo XXI. “En un futuro cercano, los médicos analizarán las informaciones genéticas y de funcionamiento del metabolismo de la gente, prescribiendo el remedio más adecuado en una dosis individual”, afirma Zatz. Las investigaciones contra el cáncer avanzan en esa dirección (lea el reportaje), y un emprendimiento que involucra a cinco Cepids, la Brasilian Initiative on Precision Medicine (BIPMed), elaboró una plataforma informática para integrar datos genéticos y clínicos de enfermedades y, de tal manera, generar tratamientos personalizados para cada paciente (lea el reportaje).

Ambas distrofias musculares, la de Duchenne, más severa, y la de Becker, más leve, son enfermedades recesivas que afectan esencialmente a individuos de sexo masculino. La explicación para ese patrón de incidencia es sencilla. El gen de la distrofia se aloja en el cromosoma X, del cual los varones poseen una copia y las mujeres, dos. Por eso, ellos desarrollan la afección al heredar una única copia del gen con la mutación, mientras que ellas necesitan dos copias con la alteración para que se manifieste la distrofia, algo que es muy raro que ocurra. Cuando son portadoras de una copia mutada, las mujeres, en la mayoría de los casos, son asintomáticas, si bien presentan, en cada gestación, un 50% de riesgo de transmitirla a su prole. La distrofia de Duchenne afecta a uno de cada 3.500 recién nacidos de sexo masculino, un índice 10 veces mayor que en el caso de la de Becker.

La bióloga Natássia Vieira, quien realizó doctorado en el IB-USP y pasó casi cuatro años en Estados Unidos buscando la mutación protectora de Ringo y Suflair, fue una de las principales responsables del descubrimiento. Vieira pasó una temporada en el laboratorio de Louis M. Kunkel, de la Escuela Médica de Harvard, quien identificó en la segunda mitad de los años 1980 las mutaciones del gen de la distrofina asociadas con la enfermedad, y convenció a la genetista sueca Kerstin Lindblad-Toh, directora científica del área de Biología del Genoma de Vertebrados del Instituto Broad, cuyo mantenimiento corre por cuenta de Harvard y del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT), a participar en el proyecto. Por eso Kunkel y Lindblad-Toh son, junto con Zatz, coautores sénior del estudio publicado en Cell.

Como pista inicial acerca de dónde buscar la hipotética mutación protectora, Vieira contaba con los datos de un experimento llevado a cabo cinco años antes en colaboración con el laboratorio de Sergio Verjovski-Almeida, del Instituto de Química (IQ) de la USP. “Mediante el empleo de un chip de ADN, notamos que 66 genes mantenían un perfil de expresión alterado en los perros asintomáticos con relación a los animales con el cuadro de distrofia”, afirma Verjovski-Almeida, quien también colaboró en el nuevo trabajo. En el laboratorio de Lindblad-Toh, Vieira secuenció el genoma completo de Ringo y Suflair y de un tercer golden retriever con un cuadro severo de distrofia muscular. Así descubrió que había una pequeña mutación en uno de los 66 genes que habían llamado la atención en el trabajo con el IQ-USP: la sustitución de una única base nitrogenada (la unidad química que compone todo el ADN) en la región que regula el funcionamiento del gen Jagged1, localizada en el cromosoma 24 del perro, era la mutación que buscaban desde hacía años.

Inmediatamente, la bióloga regresó al laboratorio de Kunkel y efectuó experimentos con ARN mensajero en peces cebra [Danio rerio], uno de los modelos biológicos más utilizados para simular enfermedades humanas en animales. La idea consistía en comprobar, si, al estimular la activación del gen Jagged1, tal como ocurre en los perros, los peces presentarían menor prevalencia de un cuadro equivalente a la distrofia muscular humana. Y así fue. “La incidencia de la enfermedad descendió, desde un esperado 25% hasta un 6%”, afirma Vieira. De esta manera, los científicos recabaron fuertes evidencias de que la mutación en el gen Jagged1, que en el ser humano se aloja en el cromosoma 20, es capaz de atenuar la manifestación clínica de las distrofias musculares.

014-021_Capa_doenças genéticas_237-01Avances en las enfermedades raras
La identificación de un probable mecanismo molecular que atenúa el desarrollo de las distrofias no fue el único trabajo reciente del CEGH-CEL que produjo resultados sustanciales en la comprensión de las enfermedades genéticas. En un artículo publicado online el 29 de septiembre en la revista científica Human Molecular Genetics, otro grupo de investigadores ligados al centro de la USP reveló que pacientes con un raro síndrome hereditario neurodegenerativo no presentan una secuencia con 216 pares de bases en la región que controla el funcionamiento de un gen del cromosoma 11, el KLC2. La detección de esa anomalía genética demandó 10 años. En 2005, mientras realizaba una pasantía de posdoctorado en el CEGH-CEL, la bióloga paulista Silvana Santos fue la principal protagonista del descubrimiento de la enfermedad en la localidad de Serrinha dos Pintos, un municipio con 5 mil habitantes en el interior del estado de Rio Grande do Norte, donde la tercera parte de los casamientos se concretaba entre consanguíneos, entre primos de primero o segundo grado. “Resultó muy difícil hallar la mutación. Tan sólo pudimos lograrlo con las nuevas técnicas de secuenciación”, comenta Mayana Zatz.

La enfermedad, que se denomina síndrome de Spoan, sigla que, en inglés, significa Spastic Paraplegia Optic Atrophy and Neuropathy, causa una serie de síntomas clínicos que llevan a los pacientes a vivir en sillas de ruedas a partir de la adolescencia: la rigidez permanente y el debilitamiento de piernas y brazos, lesiones progresivas en las neuronas motoras y sensoriales y disminución del campo visual, como resultado de la atrofia congénita del nervio óptico (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 113). Para Santos, quien desde 2008 es docente de la Universidad Estadual de Paraíba (UEPB), en la ciudad de Campina Grande, fue un esfuerzo de una década, que también movilizó a investigadores del CEGH-CEL de la USP, de otras universidades brasileñas e incluso del exterior, e incluyó varios estudios de campo por el interior de los estados de Paraíba y Rio Grande do Norte. Durante esos viajes, además de información sobre el Spoan, los investigadores detectaron dos nuevas afecciones neurológicas, así como el mecanismo genético que las provoca, en comunidades relativamente aisladas del nordeste. Esas nuevas enfermedades, igualmente raras, fueron presentadas ante la comunidad científica en dos trabajos publicados recientemente. “Al igual que en el Spoan, estas dos afecciones aparecen en familias con muchas uniones consanguíneas”, afirma Santos.

Tal como indicaban los estudios iniciales en la década pasada, la alteración genética causante del Spoan se localiza en un segmento del cromosoma 11 con más de 140 genes. Esa pista siempre fue correcta. Lo que no podían saber los científicos era que la mutación estaba en un tramo del ADN poco estudiado hasta hace algunos años. La mutación asociada al síndrome no se encuentra en lo que se denomina región codificadora, el sector de la secuencia que contiene las instrucciones específicas para la producción de la proteína asociada a cada gen de un organismo. Dicha región es el sitio más frecuente de aparición de las mutaciones asociadas al surgimiento de patologías. Por eso es el primer objetivo tradicional en la búsqueda de alteraciones genéticas con repercusiones clínicas. Pero la mutación relacionada con el síndrome de Serrinha dos Pintos se encuentra en un área regulatoria del gen KLC2.

La pérdida de un tramo de 216 pares de bases en la región que controla el gen provoca que éste funcione en exceso. El KLC2 se encuentra más activo que lo normal en los enfermos y produce una cantidad extra de kinesina, miembro de un tipo de proteínas motoras que median el transporte intracelular de orgánulos del cuerpo celular hasta el axón, la parte de la neurona que conduce los impulsos eléctricos. Es decir, la mutación en la región regulatoria no conduce a la producción de una forma alterada de la proteína ni impide su elaboración, tal como ocurre en la mayoría de las enfermedades genéticas, sino que desregula la cantidad de proteína que se produce. “Se trata de la primera patología autosómica recesiva descrita como resultado de una mutación que hace que un gen gane, en lugar de perder una función”, dice Santos.

Los pacientes que desarrollan Spoan heredaron las dos copias del gen KLC2, una del padre y otra de la madre, con la alteración que causa la enfermedad. Por eso es que se lo denomina síndrome recesivo. Los individuos con tan sólo una copia alterada son portadores de la mutación, que puede transmitirse a los hijos, pero son clínicamente normales. Si la enfermedad fuera dominante, bastaría con poseer una copia del gen con la mutación para desarrollar el problema de salud. “El defecto que conduce al Spoan se hallaba en un gen que habíamos estudiado en 2006”, relata la bióloga Lúcia Inês Macedo de Souza, quien se abocó entre 2005 y 2013 a la búsqueda de la alteración genética responsable del síndrome, durante su doctorado y posdoctorado en el IB-USP. “Pero en esa época no contábamos a nivel mundial con la tecnología para secuenciar la totalidad del genoma a un bajo costo. Recién pudimos lograrlo en diciembre de 2012”.

Rua dos Judeus, en Recife, durante el siglo XVII: la mutación que causa el síndrome Spoan habría ingresado en el nordeste en la época del Brasil holandés, a través de los judíos sefardíes

Reproducción del libro O Brasil e os holandeses – 1630-1654Rua dos Judeus, en Recife, durante el siglo XVII: la mutación que causa el síndrome Spoan habría ingresado en el nordeste en la época del Brasil holandés, a través de los judíos sefardíesReproducción del libro O Brasil e os holandeses – 1630-1654

En la cola del pez cebra
El biólogo Uirá Souto Melo, nacido de Campina Grande, estado de Paraíba, quien realizó su doctorado sobre el Spoan bajo la supervisión de investigadores del CEGH-CEL, efectuó un experimento que reforzó la conexión del gen KLC2 con el síndrome. Pasó un período de tres meses con el equipo de Nora Calcaterra, de la Universidad Nacional de Rosario (Argentina), antigua compañera en el centro de la USP, donde empleó peces cebra para estudios sobre la función del gen. Melo inoculó dosis extra de ARN mensajero (la fórmula química para la producción de una proteína) extraído del KLC2 en embriones de esos peces. A medida que aumentaba la dosis de ARN, la cola del pez se iba curvando, un fenotipo que podría interpretarse como la manifestación de una enfermedad neurodegenerativa. “Ahora estoy intentando obtener un ratón transgénico con la mutación del Spoan”, dice Melo, quien pasa una temporada en la Universidad de California en Berkeley. “De esa manera, sería más fácil obtener un modelo biológico de la enfermedad en un animal genéticamente más parecido al ser humano”.

Durante la década pasada, en función del costo y de limitaciones tecnológicas, las secuenciaciones se concentraban en la región codificadora del genoma humano, que representa entre un 2% y un 3% de la secuencia total. Al resto del genoma, alrededor de un 97% de la secuencia, incluso llegó a denominárselo “ADN basura” durante los primeros años posteriores a la finalización del proyecto de secuenciación de todos los genes del ser humano, en 2003. Se creía que no servía para nada. Pero ese concepto cambió radicalmente con el paso del tiempo y la creación y difusión de nuevas técnicas de secuenciación. En la actualidad, el conocimiento de la composición química de todo el material genético del hombre, incluso el de las áreas no codificantes, se transformó en una tarea mucho más rápida, económica e importante, tal como revela el estudio con el Spoan. Según un estudio llevado a cabo por el National Human Genome Research Institute (NHGRI), de Estados Unidos, el costo de secuenciación de la totalidad del genoma de una persona era, en septiembre de 2001, de 95 millones de dólares. Para julio de este año, el mismo trabajo costaba 1.300 dólares.

El hallazgo de la mutación en el gen no significa, en primera instancia, un camino para la cura del Spoan, cuyos afectados no sufren daños cognitivo ni sienten dolor, pero notan cómo su calidad de vida se deteriora rápidamente. Pero sí posibilita el desarrollo de un test capaz de prever la aparición de la enfermedad en hijos de padres portadores de la mutación. Hace diez años, cuando se lo descubrió, el Spoan había afectado a 26 habitantes (17 mujeres y 9 varones) de Serrinha dos Pintos, todos descendientes de matrimonios entre parientes, de 19 uniones consanguíneas. La cifra actual de afectados en Rio Grande do Norte suma 61 casos, que se distribuyen en ocho localidades (dos tercios de ellos en Serrinha y en São Miguel), y 14 en otros cuatro estados (5 en São Paulo, 5 en Paraíba, 2 en Ceará y 2 en Rio Grande do Sul). “Tuvimos contacto con dos casos en Egipto, en los cuales también confirmamos la mutación en la región regulatoria del gen KLC2”, dice Santos.

Serrinha dos Pintos: la enfermedad denominada Spoan se detectó en 2005 en esa localidad del interior del estado de Rio Grande do Norte

Eduardo CesarSerrinha dos Pintos: la enfermedad denominada Spoan se detectó en 2005 en esa localidad del interior del estado de Rio Grande do NorteEduardo Cesar

La mutación y los judíos sefardíes
Hay un detalle que siempre les llamó la atención a los investigadores cuando identificaron a los primeros afectados por el Spoan en Serrinha dos Pintos. Todos los pacientes habían nacido en esa región, eran de raza caucásica, descendientes lejanos de portugueses o de holandeses que dominaron parte del nordeste durante el siglo XVII. Esta situación los condujo a formular la hipótesis de que la mutación podría haber sido introducida en la región por los europeos, durante la época de dominación holandesa de Brasil. El ADN de los 68 afectados por el síndrome y el de 85 familiares portadores de la mutación (que no padecen la dolencia) está siendo analizado para intentar determinar cuándo surgió la alteración genética. Con suerte, también se podrá establecer si la mutación surgió en suelo brasileño o vino con los inmigrantes. “Los datos preliminares sugieren que la mutación podría haber llegado al nordeste con los judíos sefardíes, originarios de la comunidad judaica de Portugal y de España, durante la época del Brasil holandés”, dice Santos.

Los estudios que condujeron al descubrimiento del Spoan se iniciaron en la primera mitad de los años 2000. La bióloga Silvana Santos todavía residía en São Paulo y quedó intrigada con el caso de una vecina que padecía un tipo de paraplejia que nadie atinaba a definir exactamente lo que era. La muchacha decía ser de una familia proveniente de Serrinha dos Pintos con muchos miembros afectados por el mismo problema de salud. Santos viajó al pequeño municipio del interior de Rio Grande do Norte y observó una gran incidencia de la enfermedad y de otras afecciones neuromotoras en toda esa región. El Spoan, descrito en la literatura científica en 2005, fue su primer hallazgo, cuando aún formaba parte del equipo del CEGH-CEL en la USP. En 2008, fue contratada por la UEPB y prosiguió sus estudios referentes a enfermedades relacionadas con la consanguinidad. “Desde entonces ha sido una óptima colaboradora de nuestro centro, enviando alumnos aquí y realizando estudios conjuntos”, dice Mayana Zatz.

En 2009, Santos y sus alumnos de la UEPB firmaron un convenio con 39 localidades del interior de Paraíba y, con la ayuda de agentes comunitarios de salud, entrevistaron a 20.462 parejas en un intento por determinar la frecuencia de uniones consanguíneas en diferentes localidades. El resultado del estudio indicó cifras elevadas: el índice variaba entre un 6% y un 41%, dependiendo de la ciudad. En 2012, el grupo de la UEPB, junto a un equipo de neurólogos de la USP, examinaron a 109 individuos con algún tipo de deficiencia física o mental oriundos de seis municipios paraibanos con elevados índices de consanguinidad (Bom Sucesso, Brejo dos Santos, Catolé do Rocha, Belém do Brejo do Cruz, São José do Brejo do Cruz y Brejo do Cruz). Esas incursiones por lugares con muchos matrimonios entre parientes facilitaron el descubrimiento de más casos de Spoan, así como otras nuevas enfermedades raras, tales como los dos problemas neurológicos que ahora se divulgaron en periódicos científicos. “Creamos un libro electrónico gratuito, intitulado Tem alguma pessoa com deficiência na sua familia?, que se encuentra disponible en el sitio web de la UEPB”, dice Santos.

Una de las nuevas enfermedades es un tipo de deficiencia intelectual (que antiguamente se denominaba retraso mental) que provoca una sexualidad exacerbada y alteraciones anatómicas en el rostro (prognatismo, barbilla prominente y nariz muy grande), detectada en siete individuos de una misma familia originaria del municipio de Catolé do Rocha, estado de Paraíba. En la actualidad, tres de los afectados viven en Mossoró, estado de Rio Grande do Norte, pero el núcleo original del clan se encuentra en la localidad paraibana. En un artículo publicado en diciembre del año pasado en Journal of Medical Genetics, los científicos describieron la enfermedad y la mutación causante en el gen MED25, del cromosoma 19. “Tuvimos suerte”, comenta la bióloga Thalita Figueiredo, quien realizó el doctorado en la UEPB bajo la dirección de Santos y es la autora principal del estudio. “Tres meses después de nuestro trabajo, un grupo internacional describió familias con otra mutación en ese mismo gen”. El MED25 forma parte de una gran familia de genes, asociada a diversas formas de deficiencia intelectual.

Embrión de pez cebra: (de izq. a der.) normal, poco afectado y muy alterado por la mutación del Spoan

Uirá Melo Embrión de pez cebra: (de izq. a der.) normal, poco afectado y muy alterado por la mutación del SpoanUirá Melo

El segundo disturbio neurológico, todavía sin denominación, aparece a raíz de una mutación identificada en el gen Inositol monofosfatasa 1 (Impa1), que se encuentra en el cromosoma 8. Se trata de una enfermedad que causa deficiencia intelectual y alteraciones conductuales, tales como agitación y agresividad. Se la detectó en una familia de la localidad de Brejo dos Santos, con nueve integrantes afectados. “Ese trabajo abre una perspectiva interesante para la realización de nuevas investigaciones”, sostiene el neurólogo Fernando Kok, investigador del CEGH-CEL y director médico de Mendelics, un laboratorio privado dedicado al análisis genómico, quien participó en la secuenciación de las tres enfermedades. “El litio que se les suministró a los pacientes con trastorno bipolar inhibe la actividad del gen”. Sin embargo, antes de la publicación del estudio de los investigadores brasileños, que apareció el 2 de octubre en la revista Molecular Psychiatry, no se había asociado ningún problema mental con el Impa1.

Los trabajos sobre nuevas y antiguas enfermedades genéticas raras en el nordeste brasileño están lejos de concluir. En el caso del Spoan, el desafío actual radica en comprender el mecanismo fisiológico, la cadena de eventos que provoca la mutación en los afectados por el síndrome y los somete progresivamente a una vida en sillas de ruedas. La alta prevalencia de anomalías y síndromes causados por casamientos entre cónyuges emparentados es un indicio de que aún hay mucho por investigar en ese campo. Un estudio nacional divulgado durante el año pasado, señala que existen alrededor de cuatro mil individuos en más de 80 municipios, en su mayoría, del nordeste, que presentan enfermedades genéticas de baja incidencia en comunidades relativamente aisladas en el país. “Varios países prestan bastante atención a las poblaciones con alta tasa de consanguinidad o baja diversidad genética, como ocurre con el caso de los Amish en Estados Unidos, los francocanadienses en Canadá, los árabe-israelíes en Israel y los finlandeses”, comenta Kok. “Aún sabemos muy poco acerca de las enfermedades genéticas en Brasil”. Sin embargo, los avances en los estudios genéticos, impulsados por las nuevas tecnologías y por una mayor capacidad para el análisis de ingentes cantidades de datos están permitiendo conocer algo más acerca de las raíces de patologías raras, como en el caso del Spoan, así como también sobre condiciones bastante más comunes, tales como las distrofias musculares.

Mutaciones en dos nuevos genes causan el síndrome de Noonan
Un estudio amplía la base molecular de la enfermedad y eleva a once la cantidad de genes implicados en esta condición clínica

014-021_Capa_doenças genéticas_237-02Investigadores del CEGH-CEL descubrieron dos nuevos genes asociados al síndrome de Noonan, una enfermedad de incidencia casi tan elevada como el síndrome de Down. Según un artículo publicado en junio en el periódico Journal of Medical Genetics, ciertas mutaciones en los genes S0S2 y LZTR1 son responsables del 3% de los casos de la enfermedad. El primer gen se encuentra en el cromosoma 2; y el segundo, en el cromosoma 22.

Uno de cada 2.500 neonatos, según algunas estimaciones, o bien, uno de cada mil, de acuerdo con otras, padece ese síndrome, que puede afectar diferentes áreas del cuerpo (observe la figura de al lado). “Las anomalías más importantes que impulsan a los padres a solicitar atención médica son las cardíacas y la baja estatura”, afirma la genetista Débora Bertola, del CEGH-CEL y médica del Instituto del Niño, en el Hospital de Clínicas (HC) de la USP, y autora principal del estudio. “Las características clínicas del síndrome son muy variables. Es probable que muchos individuos afectados ni siquiera sepan que lo padecen”. En general, la dolencia no tiene efectos sobre la expectativa de vida de los pacientes.

El síndrome de Noonan está clasificado como una enfermedad monogénica autosómica dominante. Basta con que se herede una copia de un único gen con una mutación patogénica para desarrollarla. Antes del trabajo del CEGH-CEL, ciertas mutaciones en nueve genes se asociaban al 80% de los casos de la enfermedad. Generalmente, los afectados presentan alguna mutación perjudicial en tan sólo dos de los genes que pueden ocasionar el síndrome.

Con el estudio de los brasileños, la cantidad de genes asociados al síndrome aumentó a 11. “La dificultad actual consiste en la detección de genes que sean responsables de un porcentaje muy pequeño de los casos de la enfermedad”, explica Bertola. “El hallazgo de las mutaciones en esos dos genes mejora la eficiencia del diagnóstico molecular del síndrome”, afirma Maria Rita Passos-Bueno, coordinadora del área de Transferencia de Tecnología del CEGH-CEL. Excepto el LZTR1, el resto de los genes responsables del desarrollo del síndrome se encuentran asociados con la vía de señalización RAS/ MAPK, cuya desregulación parece ser crucial para el origen de la enfermedad. Para descubrir la asociación de los dos genes con el síndrome, se secuenció la parte codificante del genoma de 50 pacientes del HC que padecían la enfermedad, pero no presentaban mutaciones en los nueve genes que hasta entonces se reconocían como ligados con la patología.

Proyectos
1. CEGH-CEL – Centro de Estudios del Genoma Humano y de Células Madre (nº 2013/08028-1); Modalidad Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepid); Investigadora responsable Mayana Zatz (IB-USP); Inversión R$ 9.609.746,03 y US$ 4.676.005,00 para la totalidad del proyecto.
2. Programa de Investigación del Núcleo de Estudios en Genética y Educación de la Universidad Estadual de Paraíba (NEGE-UEPB); Investigadora responsable Silvana Santos (UEPB); Inversión R$ 200.000,00 (Propesq/ UEPB, Fapesq/ CNPq, Biomarin).

Artículos científicos
VIEIRA, N. M. et al. Jagged1 mitigates the Duchenne muscular dystrophy phenotype. Cell. 12 de nov. 2015.
MELO, U. S. et al. Overexpression of KLC2 due to a homozygous deletion in the non-coding region causes Spoan syndrome. Human Molecular Genetics. 18 de sept. 2015.
FIGUEIREDO, T. et al. A homozygous loss-of-function mutation in inositol monophosphatase 1 (Impa1) causes severe intellectual disability. Molecular Psychiatry. 29 de sept. 2015.
FIGUEIREDO, T. et al. Homozygous missense mutation in MED25 segregates with syndromic intellectual disability in a large consanguineous family. Journal of Medical Genetics. 19 de dic. 2014
YAMAMOTO, G. L. et al. Rare variants in SOS2 and LZTR1 are associated with Noonan syndrome. Journal of Medical Genetics. v. 52, n. 6, p. 413-21. jun. 2015.

 

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