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Inmunología

Protección ampliada

Un ensayo con la vacuna contra el VPH en varones reenciende el debate sobre a quiénes debe aplicársela

Entete01-2LEONARDO DA VINCI/reproducciónAl final del año pasado surgieron los primeros indicios más concretos de que los hombres también podrían beneficiarse con las vacunas contra el papilomavirus humano (VPH), actualmente aprobadas en muchos países, incluso en Brasil, solamente para uso en jóvenes del sexo femenino, como una de las armas contra el cáncer de cuello de útero, el segundo tipo de tumor más letal en mujeres de todo el mundo. Resultados preliminares de ensayos clínicos que están realizándose desde 2005 en tres mil heterosexuales con la vacuna Gardasil, nombre comercial del inmunizante desarrollado por el laboratorio Merck Sharp & Dohme contra cuatro tipos de VPH, sugieren que el producto también otorga una buena protección al sexo masculino. En el 90% de los casos, la vacuna previno la aparición de verrugas genitales y en el 86% evitó el surgimiento de infecciones, afirma Luisa Villa, directora de la sucursal brasileña del Instituto Ludwig de Investigaciones sobre el Cáncer, que ya coordinó estudios del inmunizante en mujeres y actuó como consultora científica de los ensayos en hombres en Brasil. Los datos aún no son definitivos y debemos esperar uno o dos años más hasta tener un análisis más detallado. Financiados por Merck, los ensayos clínicos realizados en individuos sin infección previa con el VPH y con edades entre 16 y 26 años, son también realizados en varios países del mundo, incluso en Brasil. Homosexuales también participan del estudio, pero aún no se dieron a conocer informaciones específicas de la acción de la vacuna sobre esta parte de la población masculina.

Hasta ahora, las caras vacunas contra el VPH, administradas en tres dosis a lo largo de seis meses a un costo total ubicado en Brasil a menudo arriba de los mil reales, formaban parte del universo médico femenino. Eran un tema casi marginal entre los hombres. Y era natural que fuera así. Como quedó bien demostrado en la literatura médica, las infecciones y lesiones causadas por el papilomavirus humano de los tipos 16 y 18, dos de los cuatro tipos de VPH presentes en el inmunizante de Merck, están asociadas al surgimiento del 70% de los casos de cáncer de cuello de útero (la vacuna aún contiene el HPV-6 y el HPV-11, ligados a la aparición de verrugas genitales). Este tipo de tumor aparece anualmente en más de medio millón de mujeres en todo el mundo, siendo que el 80% de los casos se concentra en países pobres o en desarrollo. Se estima que 290 mil mujeres mueren  anualmente debido al cáncer de cuello de útero. En la población masculina, las infecciones por VPH aún son poco estudiadas, pero pueden llevar a la ocurrencia de cánceres mucho más raros, como los tumores en el pene (el 2% dos casos de las neoplasias entre hombres en Brasil) y en el ano, este último más  común en homosexuales. Ante los primeros estudios que muestran también en el hombre la relación del VPH con el surgimiento de tumores en los órganos genitales y de los resultados preliminares de la vacuna cuadrivalente en ensayos clínicos con individuos del sexo masculino, Merck requirió recientemente la autorización de la Food and Drug Administration (FDA), el órgano del gobierno estadounidense que controla la venta de alimentos y remedios, para administrar Gardasil a niños y jóvenes con edades entre 9 y 26 años con el objetivo de prevenir verrugas y otras lesiones genitales. La aprobación aún no ha salido.

Aunque la discusión en el medio médico sobre la eficiencia y el alto costo de inmunizar a millones de mujeres con vacunas contra el VPH aún está lejos de terminar, los hombres pasaron recientemente a ser el más reciente foco de trabajos sobre el papilomavirus. Un estudio publicado en agosto del año pasado en la revista Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention mostró que el 65% de los hombres portaba alguna forma de VPH. Casi la mitad de los participantes infectados cargaba tipos del virus capaces de causar cáncer, a veces de manera aislada, pero a menudo mezclados con formas no oncogénicas del VPH. Entre los tipos de papilomavirus que predisponen a la aparición de tumores, los más  encontrados en los hombres del estudio fueron el VPH-16, VPH-51 y VPH-59. El trabajo se abocó a buscar la presencia del virus en los órganos genitales de 1.200 hombres de Estados Unidos, México y Brasil, con edades entre 18 y 70 años, sin historial de enfermedades sexualmente transmitidas o infección por VPH. La prevalencia total del virus fue mayor en Brasil (el 72,3%) que en Estados Unidos (el 61,3%) y en México (el 61,9%).

Factores de riesgo
Promiscuidad sexual, falta de higiene íntima y de acceso a la red pública de salud son factores que elevan el riesgo de que la población masculina (y también la femenina) contraiga el VPH. A lo mejor el hecho de que haya más hombres circuncidados en Estados Unidos es un factor de protección para su población contra el virus, comenta Luisa Villa, una de las autoras del estudio junto con colegas mexicanos y estadounidenses. Práctica común entre los judíos por motivos religiosos, el corte del prepucio, un pliegue de piel que reviste la extremidad (el glande) del pene, facilita la limpieza del órgano sexual masculino y parece reducir los niveles de infección por VPH. Procedimiento altamente recomendable, el uso de preservativos en las relaciones sexuales disminuye la posibilidad de contraer y de diseminar el virus, pero no elimina totalmente el riesgo. El VPH es transmitido mediante el contacto directo con la piel infectada, y el virus se esconde en locales no cubiertos por el condón, como la bolsa escrotal. Existen alrededor de 200 tipos de VPH, de los cuales 15 están asociados al surgimiento de tumores. Nadie cuestiona que la asociación entre el VPH y el cáncer de cuello de útero es realmente muy fuerte y está presente en casi el 100% de las ocurrencias. En el caso de los hombres, también existe una fuerte ligazón entre el virus y los tumores en el pene y en el ano. Un trabajo del Instituto Nacional del Cáncer (Inca) y de la Fiocruz de Río de Janeiro, dado a conocer en octubre pasado, contribuye a delinear el papel del VPH en tumores típicos de los hombres. Los investigadores cariocas mostraron que el papilomavirus estaba presente en el 75% de los 80 casos de cáncer de pene analizados.

Trabajos anteriores mostraban una asociación del virus y de este tipo de cáncer en tan sólo el 40% de las ocurrencias, comenta Antônio Augusto Ornellas, urólogo del Inca, uno de los autores del estudio. Hoy en día tenemos técnicas refinadas, como el PCR, que permiten encontrar más fácilmente el ADN del virus en los tejidos cancerosos. Según Ornellas, existen pocos trabajos sobre el VPH y el cáncer de pene, precisamente debido a lo raro de este tipo de tumor, más común en países subdesarrollados. Tardamos cuatro años para reunir esos 80 casos, dice el urólogo. Con estos datos en manos, el investigador se dice favorable a la inmunización de mujeres y varones con vacunas contra el VPH. Además de la Gardasil de Merck, también está disponible en varios países, entre ellos Brasil, la Cervarix, la vacuna de GlaxoSmith Kline, que confiere inmunidad contra el VPH-16 y el VPH-18, los dos tipos más ligados al cáncer de cuello de útero. El problema de las vacunas es el precio, comenta el médico del Inca.

El precio es el problema más evidente. Pero no el único. Los críticos de la prescripción en masa de la cara vacuna contra el VPH esgrimen una serie de argumentos en defensa de su posición, más  cautelosa que la exhibida por otros médicos e investigadores. Las versiones del inmunizante, ya sea el de Merck o el Glaxo SmithKline, son teóricamente capaces de evitar a lo sumo el 70% de los casos de cáncer de cuello de útero, pero no eliminan la necesidad de que las mujeres se hagan periódicamente el Papanicolau, el tradicional y eficaz examen preventivo de etse tipo de cáncer. Tampoco se sabe por cuánto tiempo dura la protección inmunológica que brinda la vacuna, en fase de prueba hace a lo sumo diez años. No está totalmente claro todavía si el inmunizante es realmente eficiente en la población femenina de más edad, ya expuesta al papilomavirus, aunque existen datos en tal sentido, provenientes de estudios con mujeres de 26 y 45 años.

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Costo-beneficio
Pero en un punto existe un gran consenso: jóvenes que aún no se han iniciado en su vida sexual o están en el comienzo de la misma deben ser el público prioritario para recibir la vacuna. Un estudio publicado en la edición del 21 de agosto del New England Journal of Medicine, una reputada revista médica de Estados Unidos, cuestiona la inmunización generalizada de la población femenina con las actuales vacunas contra el VPH. El costo beneficio de la vacunación contra el VPH dependerá del tiempo de duración de la protección que brinden las vacunas y será mejor optimizado mediante la inmunización de chicas preadolescentes, centralizando los esfuerzos iniciales en mujeres de hasta 18 ó 21 años, escribieron Jane J. Kim y Sue J. Goldie, de la Universidad Harvard, autoras del artículo. De ser necesaria una nueva dosis de refuerzo de la vacuna a lo largo de la vida, la inmunización tal vez sea demasiado cara para ser solventada por un sistema público de salud y lo más recomendable sería invertir aún más en el Papanicolau. Pese a las grandes expectativas y a los resultados prometedores en estudios clínicos, aún no tenemos evidencias suficientes de que exista una vacuna eficiente contra el cáncer de cuello de útero, opinó la investigadora Charlotte J. Haug, editora del Journal of the Norwegian Medical Association, en editorial publicado en la edición mencionada del New England Journal of Medicine.

Hay también artículos de prensa, como uno firmado por Elisabeth Rosenthal el 21 de agosto pasado en el New York Times,  que describen las tácticas de propaganda y presión de la industria farmacéutica ante médicos, políticos, medios de comunicación y el público en general para promover la vacuna contra el VPH. Además de hablar de las dudas sobre la real eficacia de los inmunizantes y de sus posibles efectos colaterales, el texto de la reportera menciona médicos y enfermeras que habrían ganado 4.500 dólares de Merck para dar conferencias promocionales sobre la vacuna y el cáncer de cuello de útero e investigadores que hacen trabajos científicos sobre la Gardasil y perciben honorarios o ganancias de consultoría a cargo del fabricante. Menos mal que hoy en día las mejores revistas científicas solicitan a los autores de trabajos aceptados que expliciten los casos de conflicto de interés. El artículo termina diciendo que los laboratorios ahora pretenden ampliar el público objetivo de la vacuna: conseguir su aprobación para mujeres mayores y niños y jóvenes de sexo masculino.

Aun así, más allá de las dudas y limitaciones de la vacuna, muchos investigadores serios del exterior y de Brasil defienden la inmunización de más mujeres, tal vez incluso la de niños antes de su iniciación sexual. Acá el sistema público no ha adoptado la vacuna contra el VPH en su calendario, pero el producto está disponible en las clínicas particulares para los que pueden pagar su precio. Vacunar a los varones también es una forma de proteger a las mujeres contra el contagio con el virus, afirma Edison Fedrizzi, profesor de ginecología y obstetricia de la Universidad Federal de Santa Catarina (UFSC) y jefe de uno de los centros del país que prueba la vacuna cuadrivalente en ambos sexos. De esta forma, obtendremos la llamada inmunización de rebaño. Fedrizzi también argumenta que algunas dudas que actualmente rodean al inmunizante contra el VPH también rondaron a otras vacunas, como la de la hepatitis B, y se despejaron con el tiempo. Las vacunas actualmente existentes no son perfectas, pero no podemos sencillamente esperar que llegue la vacuna ideal, dice Luisa Villa, quien liderará el recién creado Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología (INCT) de Enfermedades del Papilomavirus, dotado de un fondo de 7 millones de reales (la mitad girada por la FAPESP y la otra mitad por el gobierno federal). Hay mujeres que mueren a causa del cáncer de cuello de útero. En 2008, casi 19 mil nuevos casos de la enfermedad habrían surgido en Brasil, según el Inca.

Para luchar contra la asociación entre papilomavirus y tumores, existen algunas iniciativas en marcha. Vacunas capaces de conferir inmunidad para hasta nueve tipos de VPH están en fases de pruebas. En São Paulo, el Instituto Butantan, uno de los principales centros de producción de vacunas del país, también trabaja desde hace cuatro años en el proyecto de una versión nacional de inmunizante contra el VPH. La vacuna contra el papilomavirus guarda semejanzas con la de la hepatitis B, que ya fabricamos, comenta Paulo Lee Ho, director del centro de biotecnología del Butantan. Hemos logrado producirla en laboratorio, pero el problema es hacerlo en escala comercial. Mientras que el inmunizante nacional no sale, una nueva vacuna internacional sería probada en Brasil en 2010. La formulación tiene un objetivo ambicioso: no solo prevenir, sino también curar el cáncer de cuello de útero.

La búsqueda de la inyección que cura
La vacuna que podría curar el cáncer de cuello de útero se probará en São Paulo el año que viene  

En 2010 Brasil será el primer lugar del mundo donde se probará una posible vacuna contra el VPH con características sumamente particulares: el inmunizante procurará no solamente prevenir las infecciones por el virus, evitando así el surgimiento del cáncer de cuello de útero en mujeres no infectadas, sino también erradicar el patógeno y los tumores en pacientes que ya manifestaron la enfermedad. Desarrollada con fondos de la Fundación Bill & Melinda Gates por el equipo del investigador Robert Garcea, de la Universidad de Colorado, la nueva vacuna viene con la ambición de ser, al mismo tiempo, una herramienta preventiva y curativa y que tendría un precio muy bajo (algunos pocos dólares por dosis), a diferencia de los caros inmunizantes lanzados por los laboratorios comerciales.  Al fin y al cabo, su público objetivo son los países en desarrollo, donde las condiciones de higiene y los servicios médicos precarios hacen del VPH un enorme factor de riesgo para la ocurrencia de cáncer, y donde no hay dinero suficiente para solventar las actuales vacunas. Actualmente la vacuna está siendo producida por la empresa BioSidus en Buenos Aires y probablemente estará lista para ensayos clínicos en São Paulo en 2010, dice Garcea, en entrevista por e-mail a Pesquisa FAPESP. Las pruebas iniciales, a cargo del equipo de Luisa Villa, del Instituto Ludwig, averiguarán si la vacuna es segura para mujeres con infecciones persistentes por VPH-16 en lesiones de bajo grado del cuello de útero. Este tipo de papilomavirus es responsable de una serie de lesiones precursoras y del 50% de los casos de cáncer de cuello de útero.

HERCULES E ANTAEUS, LUCA SIGNORELLI, 1490

La vacuna puede ser una evolución de las actualmente existentes en el mercado. Para inducir la respuesta del sistema inmunológico al HPV, los inmunizantes actuales inyectan en el organismo una formulación muy parecida al propio virus, denominada virus-like particles, VLP, por su sigla en inglés. Forma parte del VLP la proteína L1, principal constituyente de la cubierta que envuelve al genoma del VPH. Sin embargo, el preparado no contiene el ADN del patógeno. De esta forma, al ser inoculada en el organismo, la vacuna, compuesta por un virus vacío, sin material genético, provoca la misma reacción inmunológica que el contacto con el propio VPH ocasionaría. El organismo produce anticuerpos específicos contra el tipo de VPH usado para fabricar el inmunizante. En las vacunas comerciales, la proteína L1 se obtiene con el auxilio de la ingeniería genética en levaduras o células de insectos. En el caso de la nueva vacuna, los científicos creen haber desarrollado una forma más  eficaz y barata de obtener una buena inmunización. Usan la conocida bacteria Escherichia coli como medio de síntesis de la proteína L1 fusionada con una otra proteína, la E7. Este método tendría dos grandes ventajas: redundaría en una vacuna más fácil de purificar, que podría ser almacenada en forma de polvo, dispensando los gastos con refrigeración en su conservación; y la combinación de las dos proteínas en la vacuna generaría una respuesta inmunológica capaz incluso de erradicar infecciones ya instaladas. Probada en roedores, la vacuna funcionó bien.

De funcionar contra el VPH-16, la vacuna terapéutica desarrollada con dinero donado por el dueño de Microsoft podrá rápidamente incorporar más  formulaciones para atacar a todos los tipos de papilomavirus que causan cáncer. Al menos ésa es la esperanza de los investigadores.

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