Puede estar en camino una vacuna que, en lugar de impedir la infección con virus, sea capaz de tratar ciertas formas de cáncer causados por ellos. Un estudio que salió publicado en marzo en la revista Science Translational Medicine dio a conocer resultados alentadores de ensayos en animales de un posible inmunógeno destinado a combatir los tumores derivados de la infección crónica provocada por el VPH, el virus del papiloma humano, que se transmite por vía sexual y es el causante de algunos tipos de cáncer muy comunes, como el del cuello uterino.
La potencial vacuna, producto de una colaboración entre investigadores de la Universidad de São Paulo (USP) y de la Universidad de Pensilvania, en Estados Unidos, utiliza la misma tecnología basada en el ARN mensajero (ARNm) empleada por la compañía farmacéutica Pfizer/BioNTech en la producción del inmunógeno contra el covid-19 y pertenece a la categoría de los llamados compuestos inmunizantes terapéuticos, producidos con el propósito de estimular al sistema de defensa para que elimine las células enfermas, no para evitar la infección con el VPH, como ocurre con las vacunas preventivas disponibles actualmente en varios países.
En los experimentos con ratones, la nueva candidata a vacuna terapéutica, de dosis única, libró a los animales de los tumores localizados en distintas partes del cuerpo e incluso en etapa avanzada de desarrollo. Los resultados son prometedores, pero aún llevará algún tiempo hasta que la fórmula esté disponible para su uso en humanos.
En su doctorado dirigido por el microbiólogo Luís Carlos de Souza Ferreira, de la USP, la biotecnóloga Jamile Ramos da Silva realizó una pasantía de investigación en el grupo dirigido por el bioquímico húngaro Norbert Pardi, en Pensilvania, y participó en el desarrollo de tres compuestos que utilizan la molécula de ARNm para enseñarle a sistema de defensa a reconocer y atacar a las células infectadas por el VPH.
Una de las fórmulas aplicadas a los roedores utilizaba la molécula de ARN tal como se la encuentra naturalmente en los seres vivos –compuesta por una secuencia de las bases nitrogenadas adenina (A), citosina (C), guanina (G) y uracilo (U)– e incapaz de multiplicarse espontáneamente en el interior de las células. Esta versión de la molécula, denominada ARN no modificado y no replicante, suele causar una inflamación muy intensa, deseable para combatir a las células cancerosas, pero potencialmente letal si fuera excesiva, porque también afecta al resto del organismo. La segunda versión del posible inmunógeno empleó una molécula de ARN modificado y no replicante, la misma estrategia adoptada en algunas vacunas contra el covid-19. En ella, se reemplaza el uracilo por una molécula sintética, lo que ayuda a atenuar la inflamación. La tercera fórmula era a base de ARN con un tramo especial que lo hace autorreplicante, capaz de producir copias de sí mismo en el interior de las células. Este mecanismo permite aumentar la síntesis de proteínas que activan las células de defensa contra el tumor utilizando concentraciones más bajas del material genético.
En todas las formulaciones, la molécula de ARN contenía la receta para la fabricación de dos proteínas: la E7 del VPH, que permanece expuesta en la superficie de las células tumorales infectadas por el virus; y la glucoproteína D, que constituye la capa externa del virus del herpes. “La primera le indica al sistema de defensa las células que deben ser destruidas, mientras que la segunda refuerza la respuesta inmunitaria”, explica De Souza Ferreira, uno de los coordinadores de la investigación.
Protegidas por una capa de lípidos que impiden su destrucción antes de ingresar en las células, se probaron cuatro dosis distintas de las moléculas de ARN que contienen la información de las dos proteínas, cada una de ellas administrada en una única aplicación intramuscular, contra tumores de diferentes tamaños y localizaciones.
En uno de los experimentos realizados en el Laboratorio de Desarrollo de Vacunas del Instituto de Biociencias de la USP, Ramos da Silva introdujo células tumorales bajo la piel de ratones y los separó en tres grupos: uno recibió una inyección de la fórmula con ARN no modificado y no replicante, otro, una de ARN modificado no replicante y, un tercero, la de ARN autorreplicante.
Las tres versiones evitaron el desarrollo del cáncer, pero las dos últimas fueron más eficientes. Todos los animales tratados con el inmunógeno a base de ARN modificado o de ARN autorreplicante quedaron totalmente libres de tumores y así se mantuvieron durante los 70 días que duró su seguimiento (un ratón vive alrededor de 1.000 días). Entre los que recibieron el ARN no modificado, la tasa de supervivencia fue del 80 %. En el grupo de control, que recibió un compuesto inocuo (placebo), todos desarrollaron cáncer y debieron ser sacrificados al cabo de un mes. Los análisis demostraron que estas formulaciones a base de ARN activan los linfocitos T del tipo CD8, que identifican las células tumorales que contienen el VPH y las destruyen causando perforaciones en su membrana.
En un test que simula la recidiva de la enfermedad, habitual en muchos tipos de cáncer, Ramos da Silva volvió a implantar células tumorales en los roedores 90 días después de haber recibido la dosis del inmunógeno. En este caso, las fórmulas basadas en ARN modificado y ARN autorreplicante de nuevo evitaron que los animales se enfermaran, mientras que la inmunización con la molécula de ARN no modificado y no replicante solamente protegió a la mitad de ellos. En tanto, cuando los tumores se implantaron en otras zonas del cuerpo, en la vagina o en la lengua, en forma análoga a donde aparecen algunos de los cánceres causados por el VPH, tanto la fórmula de ARN no modificado como la de ARN autorreplicante funcionaron mejor y lograron su remisión en el 100 % de los casos. Estos datos figuran en el artículo publicado en Science Translational Medicine y fueron presentados por Ramos da Silva el 2 de marzo, en la reunión anual de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia (AAAS, por su sigla en inglés), que se llevó a cabo en la ciudad de Washington.
Los posible inmunógenos basados en ARN tuvieron éxito con una sola aplicación incluso en casos de la enfermedad en fase avanzada. Posibilitaron que el 60 % de los animales se libraran completamente del cáncer y así se mantuvieron durante un largo período.
Todas las fórmulas a base de ARN ofrecieron resultados muy superiores a los obtenidos con otras dos tecnologías de vacunas evaluadas en los experimentos: una que utilizaba una molécula de ADN con la fórmula de la E7 y la glucoproteína D, y otra en la que se inoculaba directamente a los animales una molécula híbrida purificada de esas dos proteínas. “Las fórmulas a base de ARN, incluso en dosis muy bajas, demostraron ser incomparablemente superiores”, dice De Souza Ferreira.
A pesar de los resultados alentadores, todavía pasarán años antes de que una vacuna terapéutica pueda estar a disposición de la población. Antes de ello es necesario llevar a cabo más experimentos con animales para evaluar la eficacia y seguridad de las fórmulas y llegar a producirlas de acuerdo con las buenas prácticas de fabricación que exigen las agencias sanitarias.
Este esfuerzo se justifica. “La obtención de una vacuna terapéutica eficaz contra los tumores causados por el VPH implicará una revolución en el tratamiento del cáncer en los órganos genitales, especialmente el de cuello uterino en etapa avanzada, que ha evolucionado poco en los últimos 20 años”, dice el oncólogo Glauco Baiocchi, director del Departamento de Ginecología Oncológica del A.C.Camargo Cancer Center, en São Paulo. Este tipo de tumores se asocian en más de un 95 % de los casos a una infección provocada por el VPH y el tratamiento habitual incluye cirugía y radioterapia.
Las dos vacunas actualmente disponibles –Gardasil, fabricada por la empresa farmacéutica Merck, y Cervarix, por GlaxoSmithKline– son eficaces, pero su acción es profiláctica. Estimulan la producción de anticuerpos que se adhieren al virus y evitan que este penetre en las células, previniendo así el desarrollo de cánceres genitales (de cuello uterino, vaginal, peniano y anal) o de cabeza y cuello (de boca y garganta). “Estos inmunógenos previenen casi el 100 % de estos tumores, pero solamente en quienes nunca han tenido contacto con el VPH”, informa Baiocchi. Es por ello que deben ser administrados a niños y adolescentes, antes del inicio de la vida sexual.
Proyectos
1. Identificación de antígenos, desarrollo de métodos de diagnóstico serológico y estrategias de vacunación contra el virus del Zika (VZIK) (nº 16/20045-7); Modalidad Proyecto Temático; Investigador responsable Luís Carlos de Souza Ferreira (USP); Inversión R$ 958.175,01.
2. La orientación de antígenos hacia las células dendríticas como estrategia para mejorar la eficacia de las inmunoterapias contra tumores asociados al VPH-16 (nº 18/26515-0); Modalidad Ayuda de Investigación – Regular; Investigador responsable Luís Carlos de Souza Ferreira (USP); Inversión R$ 216.944,50.
3. Una vacuna de ARN autoamplificante como estrategia inmunoterapéutica para el control de tumores inducidos por VPH-16 (nº 16/11594-7); Modalidad Beca en Brasil – Doctorado; Investigador responsable Luís Carlos de Souza Ferreira (USP); BeneficiariaJamile Ramos da Silva; Inversión R$ 321.885,68.
4. Vacunas basadas en ARN contra los tumores inducidos por VPH (nº 19/01523-3); Modalidad Beca en el exterior – Pasantía de investigación – Doctorado; Investigador principal Luís Carlos de Souza Ferreira (USP); Beneficiaria Jamile Ramos da Silva; Supervisor Norbert Pardi (Universidad de Pensilvania); Inversión R$ 80.892,33.
5. Control de los tumores inducidos por VPH mediante inmunoterapia basada en la asociación de anticuerpos monoclonales de bloqueo de las vías inmunosupresoras con una vacuna terapéutica capaz de activar los linfocitos T CD8+ citotóxicos (nº 16/14344-1); Modalidad Beca en Brasil – Doctorado; Investigador responsable Luís Carlos de Souza Ferreira (USP); Beneficiaria Natiely Silva Sales; Inversión R$ 226.459,68
6. Orientación de antígenos hacia las células dendríticas como estrategia inmunoterapéutica para el control de tumores asociados al VPH (nº 18/07629-5); Modalidad Beca en Brasil – Doctorado directo; Investigador responsable Luís Carlos de Souza Ferreira (USP); Beneficiaria Mariângela de Oliveira Silva; Inversión R$ 187.218,60.
7. Nuevas fronteras terapéuticas contra los tumores causados por el virus del papiloma humano (VPH). Evaluación experimental de la asociación de quimioterapia con estrategias de vacunación (nº 13/15360-2); Modalidad Beca en Brasil – Doctorado; Investigador responsable Luís Carlos de Souza Ferreira (USP); Beneficiaria Luana Raposo de Melo Moraes Aps; Inversión R$ 215.707,18.
8. Inmunoterapia activa con base en células dendríticas en combinación con quimioterapia en el tratamiento de tumores asociados al VPH-16 en fase avanzada (nº 21/03326-0); Modalidad Beca en Brasil – Doctorado; Investigador responsable Luís Carlos de Souza Ferreira (USP); Beneficiaria Karine Bitencourt Rodrigues; Inversión R$ 101.287,44.
9. Neoplasias inducidas por el virus del papiloma humano (VPH). Un nuevo enfoque terapéutico basado en inmunoterapia activa mediante estimulación orientada de células dendríticas (nº 17/21358-1); Modalidad Beca en Brasil – Posdoctorado; Investigador responsable Luís Carlos de Souza Ferreira (USP); Beneficiaria Bruna Felício Milazzotto Maldonado Porchia Ribeiro; Inversión R$ 350.326,41.
Artículo científico
RAMOS DA SILVA, J. et al. Single immunizations of self-amplifying or nonreplicating mRNA-LNP vaccines control HPV-associated tumors in mice. Science Translational Medicine. 3 mar. 2023.
