Doc-Stock RM/ F1 Online/ Glow ImagesPéptidos actúan sobre la parte interna dos vasos sanguíneos, para hacerlos contraerse o relajarseDoc-Stock RM/ F1 Online/ Glow Images
Una prometedora estrategia destinada al tratamiento de la hipertensión comienza a delinearse a partir del trabajo del equipo del médico Robson dos Santos, del Instituto de Ciencias Biológicas de la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG). En un artículo publicado en abril en la revista Circulation Research, una de las más importantes en el área cardiovascular, los investigadores describieron una pequeña molécula que el organismo produce naturalmente, que hace que los vasos sanguíneos se relajen y que la presión sanguínea disminuya. Esta molécula –se trata de un péptido (un fragmento de proteína) llamado alamandina– se suma al ya de por sí complejo mecanismo bioquímico de regulación de la presión arterial, y abre la posibilidad de explorar una forma de control distinta a la que brindan las medicaciones disponibles.
La mayor parte de los antihipertensivos en uso actualmente apuntan a reducir la presión de la sangre sobre las paredes internas de los vasos sanguíneos de dos maneras: mediante el bloqueo de la acción de compuestos que hacen que los vasos se contraigan y la presión arterial suba, o estimulando la disminución del volumen de sangre, al eliminar parte de su agua a través de la orina. Santos y su grupo imaginan que sería posible controlar la hipertensión, un problema que afecta al 20% de los adultos y a la mitad de las personas con más de 60 años en Brasil, mediante la aplicación de una estrategia distinta. En lugar de detener la acción de los compuestos que elevan la presión, pretenden incrementar la concentración sanguínea de moléculas tales como la alamandina, que desencadenan una disminución de la presión.
Los investigadores creen que la alamandina puede actuar junto a otro péptido que genera una reducción de la presión arterial: la angiotensina 1-7, que Santos ayudó a identificar a finales de los años 1980. Desde mediados del siglo pasado se sabe que, de modo general, la presión arterial es controlada mediante la acción de péptidos llamados angiotensinas, que funcionan como hormonas y actúan sobre las células de las paredes de los vasos sanguíneos. En situaciones de estrés psicológico o condiciones que alteran la concentración de sales o el volumen de líquido en la sangre (tales como las diarreas y las hemorragias), los riñones inician la producción de una enzima llamada renina, que activa la producción en cascada de algunas formas de angiotensina capaces de hacer que la presión suba. Cuando este mecanismo se activa ocasionalmente, resulta esencial para mantener la salud del organismo. Pero se vuelve perjudicial cuando su activación se torna continua.
Hasta los años 1980, se creía que este mecanismo bioquímico, conocido como sistema renina-angiotensina, tenía una acción exclusivamente vasoconstrictora y solamente funcionaba a los efectos de aumentar la presión arterial. Pero eso empezó a cambiar durante una pasantía posdoctoral que Santos realizó en la Cleveland Clinic Foundation, en Ohio, Estados Unidos. Santos y otros investigadores de ese centro detectaron en la sangre una forma de angiontensina –la angiotensina 1-7, uno de los integrantes del sistema renina-angiotensina– que llevaba a que la musculatura de los vasos se relajase y la presión disminuyese. “Desde aquella época, siempre hemos permanecido atentos en relación con la presencia de otros péptidos que produjesen vasodilatación”, recuerda Santos.
Las posibilidades
Santos empezó a intuir la existencia de la alamandina en 2008, cuando uno de sus colaboradores, el investigador alemán Joachim Jankowski, descubrió otro componente de este complicado sistema: la angiotensina A, a partir del cual se produce a alamandina. Pero prefirió esperar cinco años antes de publicar el descubrimiento, hasta identificar al receptor específico al que se conecta y entender mejor su funcionamiento. Hoy en día se sabe que tanto la alamandina como la angiontensina 1-7 estimulan a las células que revisten internamente los vasos sanguíneos a producir óxido nítrico, el gas que relaja la musculatura de las paredes de las arterias. Por esta razón, Santos trabaja en el desarrollo de compuestos que puedan incrementar la concentración de ambas en la sangre, para perfeccionar el control de la presión arterial. “Creemos que la angiotesina 1-7 y la alamandina pueden actuar juntas y, lo que resulta mejor aún, esperamos que una pueda potencializar el efecto de la otra”, dice el investigador, quien imagina que es posible desarrollar compuestos con aplicaciones que van más allá de la hipertensión, toda vez que la angiotensina 1-7 también ayuda a reducir el nivel de algunas formas de colesterol y a mejorar el aprovechamiento que las células hacen de la glucosa, que es deficiente en muchos de los hipertensos.
“El descubrimiento de esta molécula puede dar origen a un nuevo tipo de medicamentos con prescripción en casos en que los remedios tradicionales no funcionan tan bien”, afirma la médica Maria Claudia Irigoyen, jefa del Laboratorio de Hipertensión Experimental del Instituto del Corazón de la Universidad de São Paulo (USP). Para ella, el hecho de que la alamandina se conecte con receptores distintos en las células de los vasos sanguíneos expande su espectro de actuación terapéutica.
El investigador de Minas Gerais enfoca ahora su trabajo en dos frentes. Uno básico, orientado a identificar la vía de señalización de la alamandina en el interior de las células, y el otro clínico, cuyo objetivo consiste en testear la acción de esta molécula en personas que padecen hipertensión. Actualmente, un compuesto a base de angiontensina 1-7, desarrollado por el grupo de Santos, avanza en los ensayos con seres humanos. Se le ha administrado a embarazadas con preeclampsia para regularizar el nivel del péptido en la sangre y controlar la presión arterial (lea en Pesquisa FAPESP nº 203), y los ensayos con la alamandina comenzarán durante el segundo semestre de este año. “Como este péptido es producido por el propio organismo, creemos que no habrá efectos tóxicos. Por eso podemos saltear las pruebas toxicológicas con animales y avanzar directamente hacia los ensayos clínicos”, dice Santos, quien coordina el Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología en Nanobiofarmacéutica (INCT-Nanobiofar).
Ex aluno de Eduardo Moacyr Krieger, uno de los mayores especialistas brasileños en hipertensión, Santos integra un selecto grupo de investigadores que se dedica a llevarles los descubrimientos realizados en los laboratorios a los pacientes, y se preocupa con el ritmo de las investigaciones en el área en Brasil. “Temo que nos suceda lo que ocurrió con el captopril, aun considerando que nuestro compuesto se encuentra protegido por patentes”, afirma Santos, inquieto con la demora resultante del soporte económico insuficiente y de las trabas burocráticas a la innovación en el sector académico y en el empresarial.
En los años 1960, el farmacólogo Sérgio Ferreira, de la USP de Ribeirão Preto, identificó en el veneno de la yarará una molécula (el factor de potenciación de la bradicinina) que bloquea la formación de angiotensina II y llevó al desarrollo del antihipertensivo captopril. En esa época no existía la preocupación con la solicitud de patentes y las utilidades de la producción del medicamento fueron a parar a un laboratorio extranjero. “De no avanzar pronto”, dice Santos, “perderemos nuevamente la delantera”.
Artículo científico
LAUTNER, R. et al. Discovery and characterization of alamandine, a novel component of the renin-angiotensin system. Circulation Research. v. 112. p. 1.104-11. 2013.
