Instituto Butantan
Etapa de producción de la vacuna liofilizada contra el dengue en el Instituto ButantanInstituto ButantanButantan-DV es la vacuna liofilizada contra el dengue desarrollada en el Instituto Butantan de São Paulo, en Brasil, que registró resultados equivalentes a los de la fórmula original en la cual se basa, la TV003, de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés) de Estados Unidos. Ambas indujeron la producción de anticuerpos y células de defensa en individuos con o sin contacto previo con alguno de los cuatro serotipos del virus del dengue en el ensayo clínico de fase II que se llevó a cabo en la ciudad de São Paulo entre noviembre de 2013 y septiembre de 2015. Los resultados se publicaron el 24 de marzo en la revista The Lancet Infectious Diseases.
El dengue es una enfermedad endémica en más de 100 países, en los cuales infecta cada año a alrededor de 50 millones de personas y con 2.500 millones viven en áreas de riesgo, según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS). En las primeras 10 semanas de 2020, Brasil registró 332.397 casos, un incremento del 45% en comparación con el mismo período del año pasado. Según el Ministerio de Salud, este año fallecieron 77 personas a causa de esta enfermedad.
En el estudio que se llevó a cabo con la vacuna del Butantan participaron 300 personas con edades comprendidas entre los 18 y los 59 años. En la primera parte del estudio, 50 de ellas, que no habían tenido contacto previo con el virus, recibieron dos dosis de la fórmula del Butantan o de los NIH, con un intervalo de seis meses entre una y otra. En la segunda etapa, 250 participantes con y sin exposición previa al virus se distribuyeron en dos grupos en forma aleatoria y se le aplicó a cada uno una dosis de Butantan-DV o placebo, respectivamente. Como se trató de un ensayo del tipo doble ciego, los implicados no supieron lo que recibieron como así tampoco el equipo médico que lo aplicó, hasta la finalización del estudio y el análisis de los resultados.
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“Nos propusimos responder varios interrogantes con un único estudio”, dijo el infectólogo Ricardo Palacios, director médico de investigación clínica del Instituto Butantan y uno de los autores de ese trabajo. “El primero de ellos era si nuestro compuesto funcionaría tan bien como el de los NIH”. Los NIH traspasaron al instituto paulista la tecnología de producción de la vacuna contra el dengue y trabajan juntos en ese proyecto desde hace 12 años. En diciembre de 2018, el Butantan suscribió otro acuerdo de colaboración con la compañía farmacéutica estadounidense MSD (Merck Sharp & Dohme), para acelerar el desarrollo de la vacuna (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 275).
La fórmula inicial, TV003, que se mostró eficaz en los ensayos efectuados en Estados Unidos con personas no expuestas previamente al virus, se produce a partir de cuatro proteínas –una para cada tipo de virus– que deben conservarse refrigeradas a -70 grados Celsius (ºC). Solo se mezclan en el momento de la aplicación. Para evitar el inconveniente de tener que conservarlas a temperaturas tan bajas, el equipo del Butantan preparó una fórmula con virus liofilizados (deshidratados y congelados en vacío), que pudiera transportarse más fácilmente y almacenarse en refrigeradores comunes, al igual que otras vacunas. Restaba averiguar si tendrían el mismo efecto. El test indicó que sí. “Ya podemos confiar en nuestra fórmula”, dijo Palacios.
Según él, la vacuna del Butantan se mostró “bastante segura”, pues causó tan solo un tenue enrojecimiento en el brazo o en el tórax, por lo general hacia el 10º día posterior a su aplicación, así como un leve dolor de cabeza o malestar, “algo nada inusual cuando se inoculan otras vacunas”, consideró.
“La inmunogenicidad [la capacidad de activar las defensas naturales del organismo] que logramos fue excelente en comparación con otras vacunas testeadas hasta ahora”, comentó el infectólogo Esper Kallás, de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP) y autor principal del artículo publicado en Lancet. Los test indicaron que la Butantan-DV es capaz de activar la producción tanto de anticuerpos (inmunoglobulinas) como de células de defensa, tales como los linfocitos CD8+, algo que no fue emulado por otras de las candidatas a vacunas, que activan fundamentalmente anticuerpos.
“La vacuna indujo respuestas equilibradas contra los cuatro serotipos, tanto en individuos que ya habían contraído dengue como en quienes no lo padecieron”, resaltó el inmunólogo Jorge Kalil, docente de la FM-USP, quien coordinó el desarrollo de la vacuna cuando fue el director del Butantan, cargo que ocupó entre 2011 y 2017. La producción de anticuerpos y de células de defensa varió de un 77% a un 92% entre los participantes sin exposición previa al virus del dengue, y de un 77% a un 82% entre quienes ya habían estado expuestos. El nivel mínimo de activación de respuestas contra agentes patógenos para que una vacuna pueda aceptarse es de un 75%. Uno de los grupos participantes recibió una segunda dosis, para evaluar su necesidad. “Con todo, la respuesta inicial fue tan buena que tan solo bastaría con la primera dosis”, comentó Palacios.
Con el apoyo inicial de la FAPESP y, posteriormente, del Ministerio de Salud y del Banco Nacional de Desarrollo Económico y Social (BNDES), el desarrollo de la vacuna cumple ahora su última etapa, previa a la solicitud de registro para su producción y distribución en Brasil: los ensayos clínicos de la fase III, que comenzaron en febrero de 2016 y estarán concluidos en 2024. El propósito de esta última etapa consiste en evaluar la seguridad de uso y la eficacia de la vacuna contra el dengue en alrededor de 17 mil personas con edades comprendidas entre 2 y 59 años, monitoreadas por los equipos de 16 centros de investigación de São Paulo.
Por el momento, la única vacuna contra el dengue, que fue aprobada en 11 países incluyendo a Brasil, es la CYD-TDV, lanzada en 2015 y fabricada por la compañía farmacéutica Sanofi Pasteur. Su fórmula se elaboró a partir de una tecnología de ADN recombinante que sustituyó genes de la vacuna 17D del virus atenuado de la fiebre amarilla por los dos serotipos del dengue y ofrece una eficacia promedio del 60%, promoviendo una respuesta inmunitaria intensa para el serotipo 4, pero insuficiente para el serotipo 2.
Esa vacuna se recomienda solamente para individuos con edades entre 9 y 45 años que hayan tenido dengue, dado que podría causar dengue grave a aquellos que no estuvieron expuestos al virus, y se necesitan tres dosis, que se aplican en el transcurso de un año, para que sea plenamente eficaz. En un artículo que salió publicado el 20 de marzo de 2020 en la revista Vaccine, un equipo de Sanofi Pasteur reveló que la vacuna podría mantener su efecto protector durante seis años en los niños mayores de 9 años que hayan estado expuestos al virus.
Proyecto
Dengue: Producción de lotes experimentales de una vacuna tetravalente, candidata contra el dengue (nº 08/ 50029-7); Modalidad Ayuda a la Investigación; Programa de Investigaciones para el SUS – Pite; Investigador responsable Isaías Raw (Instituto Butantan); Inversión R$ 1.926.149,72
Artículos científicos
KALLAS, E. G. et al. Safety and immunogenicity of the tetravalent, live-attenuated dengue vaccine Butantan-DV in adults in Brazil: A two-step, double-blind, randomised placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Infectious Diseases. v. 20, p. 1-2. 24 mar. 2020.
DAYAN, G. H. et al. Assessment of the long-term efficacy of a dengue vaccine against symptomatic, virologically-confirmed dengue disease by baseline dengue serostatus. Vaccine. Online. 20 mar. 2020.
