Guia Covid-19
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Entrevista

Michel Nussenzweig: Un cazador de anticuerpos

El inmunólogo nacido en Brasil busca en el organismo de quienes ya tuvieron covid-19 proteínas capaces de combatir al nuevo coronavirus

Nussenzweig, en su laboratorio: los estudios con otros virus suspendidos y todo el esfuerzo enfocado en la detección de anticuerpos que neutralicen al SARS-CoV-2

Universidad Rockefeller

En el mes de enero, la escalada de infecciones por el nuevo coronavirus recién comenzaba en China, cuando el inmunólogo Michel Nussenzweig advirtió que el mundo afrontaba a una coyuntura inusitada y para él también era el momento de actuar. “Me quedó claro que este sería un gran problema debido a la transmisión de persona a persona y por la rapidez con la que se estaba propagando”, relata el investigador, quien coordina el Laboratorio de Inmunología Molecular de la Universidad Rockefeller, en Nueva York.

En las semanas siguientes, Nusssenzweig y su equipo, integrado por 50 personas, dejaron de lado temporalmente las investigaciones que estaban llevando a cabo y se abocaron a buscar en el organismo de los que sobrevivieron al covid-19 anticuerpos (proteínas sintetizadas por el sistema inmunológico) capaces de neutralizar al nuevo coronavirus. Para ello, los científicos esperan contar con la donación de un pequeño volumen de la sangre de 100 pacientes que tuvieron la enfermedad causada por el virus Sars-CoV-2 y se curaron. Hacia el final de marzo, ya habían donado unos 30 voluntarios.

Michel Nussenzweig es hijo de un matrimonio de investigadores brasileños, Victor y Ruth Nussenzweig (1928-2018), también inmunólogos y estudiosos del paludismo. Él nació en São Paulo en 1955 y vivió la mayor parte de su vida en Estados Unidos, adonde se mudó en la década de 1960 junto a sus padres, perseguidos por la dictadura militar brasileña. Se graduó en medicina en la Universidad de Nueva York y se doctoró en inmunología en la Universidad Rockefeller, donde es docente desde 1990.

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En su doctorado, que realizó bajo la supervisión del inmunólogo canadiense Ralph Steinman (1943-2011), ganador del Nobel de Fisiología o Medicina en 2011, Nussenzweig verificó que un tipo de células de defensa –las células dendríticas– son responsables de la activación de los linfocitos T, que acometen a las células infectadas por virus y bacterias. Recientemente, él y su equipo identificaron anticuerpos con alto poder para neutralizar al VIH en las personas infectadas por el virus que no desarrollan sida. Esos anticuerpos, que se producen en laboratorio, se mostraron capaces de reducir la cantidad de VIH en sangre en test con seres humanos. Esa misma estrategia se aplicará ahora para concebir un plan B contra el nuevo coronavirus.

En la entrevista que puede leerse a continuación, concedida vía Zoom el 9 de abril, el investigador habla del intento de hallar anticuerpos eficaces contra el Sars-CoV-2, de los riesgos y ventajas de la transfusión de plasma, que comienza a testearse en Brasil y en otros países, y de cómo la pandemia alteró la vida cotidiana de su laboratorio y la investigación se tornó más colaborativa.

¿Cuándo resolvió que era el momento de estudiar al nuevo coronavirus?
Empecé a pensar que tendríamos que hacer algo contra el virus en el mes de enero, cuando quedó claro que este sería un gran problema a causa de la transmisión de persona a persona y por la rapidez con que se estaba diseminando en China. Era muy obvio que se trataba de un virus diferente a los otros coronavirus, como son los que causan el Sars [Síndrome Respiratorio Agudo Grave, que surgió en 2002] y el Mers [Síndrome Respiratorio de Oriente Medio, identificado en 2012].

En ese momento, ¿en qué proyectos estaba trabajando?
Estábamos estudiando la respuesta inmunológica, en particular la de anticuerpos, contra el VIH, el virus de la hepatitis y el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, muy común en Europa. Y tuvimos que frenar todo porque la universidad cerró. Hace tres o cuatro semanas, la totalidad del equipo, que está compuesto por 50 personas, pasó a dedicarse al nuevo coronavirus.

¿Cómo afectó eso a la rutina en el laboratorio?
Se modificó la forma de hacer ciencia, que ahora es más interactiva. No todos los que integran el equipo vienen al laboratorio, porque no lo queremos lleno de gente. Los que vienen usan mascarillas, guantes y bata. Además, estamos colaborando con varios grupos: dos laboratorios de virología en la Rockefeller; uno de cristalografía y uno de química de proteínas en el Caltech [Instituto de Tecnología de California]; uno de química de proteínas en la Chan Zuckerberg Initiative, y otro en la Universidad de California en San Francisco. También estamos en comunicación permanente con gente de todas partes del mundo. La ciencia está respondiendo a esta coyuntura de una manera sorprendente. Todos están trabajando en una forma colaborativa que jamás había visto para intentar entender lo que está sucediendo y hallar formas de prevención y tratamiento.

Su equipo se propone extraer sangre de individuos que se recuperaron del covid-19 y sintetizar en laboratorio alguno de los anticuerpos producidos por ellos. ¿Cómo puede saberse cuál tipo de anticuerpo utilizar?
Hemos solicitado a esas personas que donen sangre en forma voluntaria, entre 100 y 200 mililitros. Separamos el plasma, que es la parte de la sangre en la que se encuentran los anticuerpos, del resto de las células sanguíneas. Tenemos especial interés en los linfocitos B, las células productoras de anticuerpos. Utilizamos el plasma para testear la capacidad de los anticuerpos para neutralizar al virus. A partir de otras enfermedades virales que hemos estudiado, descubrimos que las personas poseen diferentes capacidades de producción de anticuerpos contra los virus. Del mismo modo que existe un vasto espectro de diversidad física e intelectual en los seres humanos, también hay una amplia gama de respuesta inmunológica. A partir del testeo del potencial neutralizador del plasma, nos proponemos detectar a aquellas personas que combaten mejor al virus. El paso siguiente consiste en utilizar una proteína de la superficie del virus para identificar los anticuerpos con mayor poder neutralizador. Las células que los producen son aisladas, el segmento del material genético que codifica solamente al anticuerpo se copia y se utiliza para sintetizar en laboratorio lo que se denominan anticuerpos monoclonales, cuyo origen es un único linfocito B. Luego de ello, probamos si son capaces de neutralizar al virus.

La mayoría de los pacientes con covid-19 lo pasa mal durante 7 a 10 días y luego mejora. Unos pocos empeoran mucho después de ese período

¿Qué más puede hacerse con los anticuerpos?
También utilizamos los anticuerpos para mapear los puntos del virus sensibles a la acción del sistema de defensa. De ese modo, obtenemos pistas de cuáles son los segmentos del virus que podrían utilizarse para producir vacunas, porque suscitan la respuesta del sistema inmunológico. Los diferentes anticuerpos se adhieren a partes distintas del virus y, por lo tanto, podemos usarlos en conjunto. A partir de esas informaciones, podemos elegir qué hacer, como por ejemplo, redactar un artículo y publicarlo. O bien, si los anticuerpos registraran una actividad neutralizante relativamente alta, podemos intentar producirlos. Eso significa hallar una compañía para sintetizarlos y poder utilizarlos clínicamente. También podemos otorgarle la licencia a una empresa para que los produzca. Nosotros preferiríamos pagarle a una empresa para que produzca los anticuerpos, al menos en la primera fase. Así podemos estudiar lo que realmente sucede y cómo ellos actúan en el organismo de las personas, sin la exigencia a priori de que sea algo rentable.

¿Por qué supone que esa estrategia podría funcionar contra el coronavirus?
Esta estrategia funciona muy bien contra el VIH. Hemos sido capaces de hallar anticuerpos de acción muy amplia, los producimos  para utilizarlos en la fase clínica, los testeamos en pacientes hasta la fase 2 de los ensayos clínicos [los medicamentos y vacunas deben superar tres fases de pruebas en seres humanos antes de que se los apruebe para su comercialización y uso a gran escala] y demostramos que son eficaces para combatir el virus. Ya lo hemos testeado en 300 personas. Ahora estamos en la etapa final de planificación de un gran ensayo clínico de fase 3, con miles de individuos, que se llevará a cabo con la ayuda de la Fundación Bill y Melinda Gates. El propósito del mismo consiste en verificar si esos anticuerpos pueden prevenir la infección por VIH. La Universidad Rockefeller le otorgó la licencia a una gran compañía farmacéutica, Gilead. Si esa misma estrategia puede llegar a ser efectiva o no contra el coronavirus es otra historia. No hay manera de saber si funcionará hasta que pueda testeársela. Si no conseguimos una vacuna o algún método de tratamiento efectivo en los próximos seis meses, creo que vale la pena intentarlo. Los anticuerpos es casi seguro que funcionarán, y servirán como plan B para el caso de que fallen otros proyectos.

Entonces, esa no será la primera opción de tratamiento. Además, se tardaría un tiempo en hallar los anticuerpos efectivos contra el coronavirus, ¿cierto?
De hecho, conseguirlo llevará tiempo y no será la primera opción de tratamiento. Las vacunas, por otra parte, no siempre funcionan. Lo sabemos porque así pasó con algunas vacunas que se produjeron contra el dengue y el VIH. No queda claro cómo funcionaría una vacuna contra el coronavirus. Podría proteger a algunos y ser nociva para otros. Por eso, no es mala idea contar con un plan B.

En Brasil y en otros países, algunos grupos están intentando utilizar el plasma de personas que tuvieron covid-19 y se recuperaron para transfundírselo a pacientes graves. ¿Cuáles son los riesgos y los beneficios de esa estrategia?
La terapia con plasma tiene un amplio historial. Fue concebida hacia el final del siglo XIX. Uno de los primeros premios Nobel se otorgó para esas formas de tratamiento, denominadas pasivas [el fisiólogo alemán Emil von Behring recibió el Nobel de Fisiología o Medicina de 1901 por el desarrollo de una terapia con suero sanguíneo contra la difteria]. Esas terapias pasivas fueron creadas para neutralizar las toxinas [compuestos tóxicos] producidas por la bacteria de la difteria. Salvaron a mucha gente y fue bastante empleada para combatir la neumonía y otras enfermedades infecciosas durante la Primera Guerra Mundial. Cuando aparecieron los antibióticos, se dejó de utilizar esa terapia contra las enfermedades infecciosas. En Brasil y en otros países aún se la emplea para tratar la picadura de serpientes y es bastante eficaz contra las toxinas presentes en el veneno de ofidios. En el caso del covid-19, eso supondría utilizar una solución del siglo XIX para un problema del siglo XXI. Si hiciéramos una comparación bélica, la terapia de plasma sería un arma de la Primera Guerra Mundial, mientras que la terapia con anticuerpos monoclonales sería un misil balístico nuclear teledirigido.

¿Por qué la terapia de plasma y la de los anticuerpos monoclonales son diferentes si ambas se basan en la acción de los anticuerpos?
Para explicarlo hay que tomar, por ejemplo, el plasma de 100 personas. Algunas no producen anticuerpos, otras producen pocos, un tercer grupo puede incluso sintetizar anticuerpos potentes, capaces de neutralizar al virus, mientras que los anticuerpos que producen algunas de esas personas podrían ser poco efectivos e incluso capaces de agravar la infección, tal como ocurre en algunos casos de dengue. Pues bien, mezclemos esos anticuerpos e inoculemos un poco de ellos en el organismo de otra persona. ¿Eso sería suficiente como para neutralizar al virus? No lo sé. Podría ser bueno, podría ser malo o también, puede que no hagan nada. Es probable que no hagan nada, aunque algunos de sus componentes sean buenos y posean un poder neutralizante en ciertas personas. Todavía no está claro si ese tipo de tratamiento puede funcionar en pacientes muy enfermos. Tal vez podría ser útil antes de que ellos enfermen gravemente. No estoy diciendo que no deba intentárselo. No obstante, si los médicos e investigadores deciden testearlo, en primer lugar deben ser muy cuidadosos. Y además, deben procurar hacerlo en forma controlada, para que pueda saberse si produce algún beneficio o si por el contrario, resulta perjudicial.

A propósito, por lo general cuando se habla de anticuerpos se piensa en algo bueno. ¿Ellos podrían ser tóxicos y provocar daños en el organismo?
Se cree que los casos más graves de dengue son provocados por la acción de los anticuerpos, y no de los virus. Algunas personas producen anticuerpos que no son neutralizantes. O lo son contra ciertas cepas del virus pero no contra otras. En lugar de bloquear al virus, esos anticuerpos pueden empeorar la enfermedad, facilitando el ingreso vírico a otras células que normalmente no infectaría.

¿Eso también podría ocurrir en la terapia de plasma?
En teoría, sí. Esperemos que no ocurra, porque sería una pesadilla.

¿Por qué es tan difícil combatir a los virus?
Combatimos muy bien a muchos virus. Pero los virus son bastante diferentes entre sí. Además, la capacidad de combatirlos depende del órgano que el virus invade, de cómo interactúa con el sistema de defensa y cómo este sistema lo detecta. Es una tragedia cuando una cantidad suficientemente grande de personas se infecta y el organismo de una pequeña parte de ellas no combate bien al virus.

Estoy esperanzado en que se encuentre alguna molécula pequeña con acción sobre el virus para poder utilizarla como medicamento

¿Ya se sabe bien cómo enfrenta el organismo humano al nuevo coronavirus?
Aún no sabemos muy bien cómo ocurre ese combate ni por qué a algunas personas no les va bien. Hay algo inusual e interesante en la infección por el nuevo coronavirus. Cuando las personas se infectan, por lo general presentan fiebre y desarrollan algunos problemas, pero no se enferman gravemente durante un período que varía entre 7 y 10 días. Sin embargo, pasado ese tiempo, empeoran muy rápidamente: desarrollan neumonía, dificultad respiratoria y deben ser intubados. Esa merma está asociada con lo que se denomina tormenta de citoquinas, un fenómeno inmunológico que se produce cuando el sistema de defensa reacciona en forma exacerbada. Podría ser que ese agravamiento ocurra a causa de la forma en que el virus actúa, o bien como consecuencia de la forma en que el sistema inmunológico lidia con el virus. La mayoría de los pacientes lo pasa mal durante 7 a 10 días y luego mejora. Unos pocos, no obstante, empeoran mucho más pasado ese período. Ese agravamiento está asociado con esa reacción inmunológica exagerada, que conduce a la liberación de citoquinas tales como la interleuquina 1, la interleuquina 6, el factor de necrosis tumoral alfa y el factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos. Hay algo importante que ocurre con el sistema inmunológico de esas personas que no comprendemos ni sabemos por qué ocurre. La identificación del origen de ese fenómeno será importante para aprender a evitarlo.

¿Cuáles otras estrategias podrían funcionar contra el coronavirus?
Yo estoy esperanzado de que pueda encontrarse alguna molécula pequeña con efecto sobre el virus que pueda funcionar como medicamento. Existen mucho blancos farmacológicos en el nuevo coronavirus, entre ellos, proteasas (o peptidasas) y polimerasas [enzimas que digieren proteínas y sintetizan copias del material genético viral, respectivamente]. Una polimerasa denominada ARN replicasa es, por cierto, muy específica de este virus. Tiene que haber compuestos que logren inhibirla. Espero que se identifique pronto esa molécula y que ese compuesto pueda estar disponible inmediatamente para la gente, minimizando el padecimiento humano. También está el desarrollo de vacunas y, una estrategia más inmediata, el uso de la terapia de plasma, que deberíamos intentar de manera controlada, más allá, por cierto, de los anticuerpos monoclonales. Hay diferentes niveles de sofisticación y de exigencias para tornarlos disponibles para los médicos.

El estado de Nueva York fue el más afectado en Estados Unidos. Hasta el 7 de abril se habían registrado alrededor de 80 mil casos y 10 mil muertes. ¿Se imaginó alguna vez que eso podría ocurrir? ¿Qué es lo más aterrador de esta pandemia?
Nunca me imaginé esto. Es aterrador, pero la gente no debe asustarse tanto. Lo que se debe hacer es ser cuidadoso y seguir consejos sencillos, tales como lavarse las manos, usar mascarillas protectoras, mantener el distanciamiento social y evitar los agrupamientos de personas. Si se siguen estas recomendaciones, se va a minimizar el riesgo de contraer la infección.

¿Está al tanto de las noticias de Brasil?
No mucho. Supe que hubo cierta reticencia inicial para imponer o aconsejar el distanciamiento social, algo que creo que es un error tremendo. Espero que los políticos se den cuenta de que este es un problema grave.

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