NegreirosExperimentos con ratas llevados a cabo por científicos de universidades de São Paulo refuerzan la idea de que el exceso de peso podría ser un fenómeno que trasciende generaciones, y no sólo porque los hijos tiendan a heredar de sus padres los genes que propician la acumulación de energía y los predispongan a la obesidad, o bien porque vivan en un ambiente con excesiva disponibilidad de alimento. Las alteraciones en la oferta de alimento para las hembras un poco antes o durante la preñez parecen incrementar, mediante de mecanismos aún poco comprendidos, la probabilidad de que tengan hijos e incluso nietos con sobrepeso.
En una serie de pruebas, la bióloga Maria Martha Bernardi y su equipo de la Universidad Paulista (Unip) alimentaron a algunas ratas al comienzo de su etapa reproductiva y a otras ya preñadas con una dieta bastante calórica y esperaron para ver lo que sucedía con la primera generación de crías, como así también con los hijos de esas crías. Tanto los roedores que nacieron de madres sobrealimentadas como los de la generación posterior exhibieron mayor predisposición a desarrollar sobrepeso.
La tendencia a una ganancia de peso excesiva surgió incluso cuando los hijos y nietos de esas ratas fueron alimentados tan sólo con la dieta estándar de laboratorio. Según Bernardi, estos resultados indican que el período en el cual el feto se está desarrollando en el útero resulta crucial para definir la regulación del metabolismo del animal y, al menos al de la generación siguiente.
Si estos cambios aparecieran solamente en la primera generación, lo más natural sería imaginar que ciertas alteraciones hormonales provocadas por la dieta materna habrían afectado a las crías. Como el efecto perdura hasta la segunda generación, los científicos sospechan que la propensión a ganar peso se mantendría mediante mecanismos epigenéticos: alteraciones en el modelo de activación y desconexión de los genes debido a factores ambientales, como en el caso de la dieta, y que se transmiten a las generaciones posteriores. Esos cambios en el perfil de activación de los genes no alteran directamente la secuencia de “letras químicas” del ADN, pese a ser heredadas generación tras generación. Si bien el grupo de Bernardi no analizó el modelo de actividad de los genes, ciertos datos recabados por científicos en el extranjero indican que los cambios en el perfil de activación genética sin alteración de la secuencia de ADN podrían ocurrir tanto en animales como en seres humanos.
Una dieta que engorda
Curiosamente, no fue sólo la sobrealimentación materna durante la gestación lo que parece haber influido en el perfil de activación de sus genes transfiriéndoles a las crías y nietos la tendencia a engordar. En uno de los experimentos, realizado en forma conjunta con investigadores de las universidades de São Paulo (USP), Federal del ABC (UFABC) y Santo Amaro (Unisa), 12 ratas hembras recibieron un 40% menos de lo que se considera normal de alimento para las roedoras preñadas, mientras que ocho ratas del grupo de control fueron alimentadas con la dieta habitual de laboratorio.
Las hembras que pasaron hambre durante la gestación ganaron menos de la mitad del peso que las ratas que pudieron alimentarse a voluntad. Las crías de las madres sometidas a la restricción alimentaria nacieron con menor tamaño y se mantuvieron delgadas durante cierto tiempo, aunque recibiesen la misma cantidad de comida que las crías de las ratas que no pasaron hambre. Recién al llegar a la adultez desapareció esa diferencia y los dos grupos de roedores alcanzaron un peso similar, aunque las crías de las ratas hambrientas presentaron una mayor proporción de grasa corporal, especialmente, de una forma de adiposidad que se acumula en los órganos (grasa visceral), asociada a un riesgo mayor de problemas cardiovasculares.
NegreirosLa diferencia más importante apareció en la segunda generación. Los nietos de las ratas que habían comido poco mientras se hallaban preñadas nacieron con menor tamaño, pero luego, en la adultez, eran un poco (entre un 10% y un 15%) más pesados que los nietos de las ratas alimentadas en forma normal. Ellos presentaban más adiposidad visceral y también síntomas de inflamación cerebral. Esa ganancia extra de peso apareció incluso en las hembras de la primera generación, es decir, las madres de esos animales, que habían sido alimentadas con normalidad. La privación de alimento que experimentaron las ratas de la generación inicial provocaría una reprogramación metabólica y duradera en sus descendientes, afirman los investigadores en un artículo publicado en mayo de 2016 en la revista Reproduction, Fertility and Development.
En este punto, el trabajo del equipo paulista confirma las investigaciones previas que ya habían detectado una asociación entre los episodios de hambre en el embarazo y el nacimiento de crías con propensión al aumento de peso y a los problemas de salud asociados con esa condición. Aunque no pudieron identificar el mecanismo específico que subyace detrás de ese efecto, Martha Bernardi y su equipo sospechan que ciertos compuestos producidos por el organismo de las madres de la generación inicial, parcialmente privadas de alimentos durante la gestación, activarían determinados genes que propician un rápido aumento de peso en las crías. De este modo, las señales químicas emitidas por el organismo materno funcionarían como un aviso de que el ambiente es de escasez y que resulta necesario utilizar con máxima eficiencia los recursos alimentarios disponibles. Esta señal recibida por el organismo de las crías podría resultar determinante, representando la posibilidad de crecer y sobrevivir en un ambiente con privación de alimento. “Pero también puede conducir a la obesidad, en el caso de que la oferta de alimentos vuelva a normalizarse luego del nacimiento”, explica Bernardi.
Estudios efectuados en las décadas anteriores revelaron una situación muy similar a la descrita más anteriormente entre los descendientes de las mujeres que quedaron embarazadas durante lo que se conoce como Hongerwinter (invierno del hambre, en holandés), cuando los ejércitos nazis en retirada en Holanda ante el avance de los Aliados interrumpieron buena parte del transporte de suministros hacia el país entre el final de 1944 y comienzos de 1945, al final de la Segunda Gran Guerra. Tanto los hijos como los nietos de las sobrevivientes del Hongerwinter presentaban índices de obesidad y problemas metabólicos superiores a lo esperado para la población general.
Inflamación del cerebro
En otro estudio, Bernardi y sus colegas suministraron alimentación hipercalórica ‒una mezcla del alimento estándar con el agregado de un suplemento líquido con abundancia de diferentes tipos de grasas‒ a 10 ratas inmediatamente después del destete, mientras que otro grupo de hembras recibió la alimentación normal y sirvió de control. Conforme a lo esperado, las ratas sometidas a la dieta hipercalórica cuando eran bebés mostraron sobrepeso aunque sin ser obesas al llegar a la pubertad. Efectos similares pudieron observarse en sus crías: eran ratas que, al arribar a la adultez, presentaron sobrepeso y alteraciones metabólicas, tales como la acumulación de grasa visceral, aunque hubieran sido alimentadas solamente con una dieta balanceada durante toda su vida. Ese trabajo, que también se publicó en la revista Reproduction, Fertility and Development, y otros estudios realizados por el grupo, indican que el sobrepeso fue el desencadenante de procesos inflamatorios que afectaron al cerebro de la madre y de la prole, aparentemente en forma duradera.
Si bien parece raro imaginar que el exceso de peso pueda conducir a una inflamación cerebral, es pertinente recordar que las células adiposas no son meros depósitos de calorías. Los adipocitos, tal como se los denomina, producen una gran variedad de sustancias, entre las que se encuentran moléculas desencadenantes de inflamaciones que llegan al torrente sanguíneo y, a partir de él, al hipotálamo, una zona del cerebro asociada, entre otras funciones, al control del hambre.
Trabajos del grupo de la Unip que aún no se han publicado indican que esta inflamación podría afectar otras áreas cerebrales de los roedores. La hipótesis de los investigadores es que el proceso inflamatorio en el órgano estaría ligado a la reprogramación del organismo transmitida de la madre a las crías, incluyendo las alteraciones en el control del apetito que pueden perdurar en la vida adulta.
NegreirosPara Alicia Kowaltowski, investigadora del Instituto de Química de la USP que estudia la relación entre la dieta y los mecanismos de producción de energía de las células, existe una gran posibilidad de que la tendencia al sobrepeso y a la obesidad se transmita de una generación a otra por medios que no involucren la herencia de genes que favorezcan el aumento de peso. “El punto es descubrir cuáles son los mecanismos subyacentes tras estos fenómenos”, comenta la investigadora.
Entre esos mecanismos, un candidato que ha ganado estatus son las transformaciones epigenéticas. El prefijo griego epi significa superior, y en la palabra epigenética, acuñada en los años 1940 por el embriólogo inglés Conrad Waddington, designa al área de la biología que estudia las alteraciones químicas motivadas por el ambiente y que conducen a la activación o inactivación de los genes y alteran el funcionamiento del organismo. Una de las modificaciones químicas más comunes y simples que sufren los genes es lo que se denomina metilación. En ella, un grupo metilo, formado por un átomo de carbono y tres de hidrógeno (CH3), se acopla a un tramo de ADN, impidiendo que el mismo sea leído por la maquinaria celular. El resultado de ello es la anulación de ese segmento. Estudios efectuados con decenas de especies de animales, plantas y hongos han revelado que el perfil de metilación puede transmitirse de una generación a otra incidiendo en las características de la prole.
Influencia paterna
El rol de las madres en el sobrepeso de los hijos parece ser cada vez más sólido. ¿Y en lo concerniente al papel del padre? “Hay algunos indicios de que la influencia paterna también puede aparecer, pero son menos evidentes”, dice Martha Bernardi. Por un lado, tiene sentido que las influencias epigenéticas puedan transmitirse por vía paterna, así como otras células del organismo, los espermatozoides, podrían verse afectados por alteraciones en el patrón de activación de los genes producidas por influencia del ambiente. Si tales alteraciones no fueran totalmente eliminadas luego del encuentro entre las células sexuales masculinas y los óvulos, el nuevo individuo generado por la fecundación podría cargar parte de la memoria epigenética de su progenitor.
Un estudio llevado a cabo en 2015, elaborado por un equipo de la Universidad de Copenhague, en Dinamarca, bajo el liderazgo de Romain Barrès, reveló que ese escenario es factible al estudiar los espermatozoides de 16 varones obesos y otros 10 cuyo peso era normal. En el caso de los voluntarios obesos, los patrones epigenéticos, como en el caso de los de metilación, se concentraban en los genes ligados al desarrollo del sistema nervioso, en especial, en aquéllos que son de importancia para el control del apetito (y, por lo tanto, del peso), algo que no ocurría con los varones delgados.
Barrès y sus colegas realizaron otra comparación sugerente entre las marcas epigenéticas de los espermatozoides de los obesos antes de una cirugía de reducción del estómago y las de esos mismos participantes luego de dicha operación. El resultado: después de la cirugía, la pauta epigenética de las células se asemejaba a la de los varones con peso normal.
“Lo más relevante al respecto de estos hallazgos es que sugieren que tales modificaciones pueden producirse en las células reproductoras, es decir, en los óvulos y espermatozoides, transmitiéndose a las generaciones siguientes”, dice el médico Licio Augusto Velloso, docente de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Campinas (FCM-Unicamp), quien estudia los mecanismos celulares y moleculares relacionados con el origen de la obesidad y de la diabetes. “Los estudios epigenéticos avanzaron mucho en la última década y se espera que, en un futuro no muy lejano, el mapeo de los factores ambientales y de su impacto en los diferentes aspectos de la epigenética nos ayuden a prevenir enfermedades importantes”, dice Velloso.
La percepción del exceso de peso desde una perspectiva epigenética podría sumar otra pieza importante al rompecabezas de la epidemia global de obesidad y enfermedades metabólicas relacionadas con ella. El exceso de peso, históricamente asociado a la salud y a la abundancia, se tornó un problema de grandes proporciones inicialmente en los países ricos, pero ahora es cada vez más común en los países más pobres, empezando por Brasil, donde casi el 60% de la población adulta está por encima del peso considerado saludable, según datos del Instituto Brasileño de Geografía y Estadística (IBGE). Muchos países en desarrollo pasaron rápidamente de un contexto en el que la desnutrición era un problema grave a otro en el que la obesidad es mucho más preocupante.
Artículos científicos
JOAQUIM, A. O. et al. Maternal food restriction in rats of the F0 generation increases retroperitoneal fat, the number and size of adipocytes and induces periventricular astrogliosis in female F1 and male F2 generations. Reproduction, Fertility and Development. 31 may. 2016.
JOAQUIM, A. O. et al. Transgenerational effects of a hypercaloric diet. Reproduction, Fertility and Development. 25 ago. 2015.
