Reproducción del cuadro Tudo te é falso e inútil IV, de Iberê Camargo, 1992Uno de los desafíos de la neurología del envejecimiento consiste en descubrir precozmente las alteraciones en el cerebro que pueden indicar el inicio del mal de Alzheimer, la principal causa de demencia entre los ancianos. Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FMUSP) creen haber identificado la primera región cerebral que presenta una de las lesiones más características de la enfermedad, los llamados enmarañados neurofibrilares. El Alzheimer comienza en el tronco cerebral, más específicamente en un área denominada núcleo dorsal del rafe, y no en la corteza, que es el centro del procesamiento de información y almacenamiento de la memoria, como tradicionalmente postula la medicina. Esta idea es defendida por los científicos brasileños, en asociación con colegas de tres universidades alemanas, en un artículo que saldrá publicado en los próximos días en la revista científica Neuropathology and Applied Neurobiology.
La conclusión del trabajo se basa en la autopsia de cerebros de 118 personas, con edad promedio de 75 años en el momento de su muerte. Los investigadores constataron la existencia de lesiones en el núcleo dorsal del rafe de ocho ancianos que no presentaban enmarañados en ninguna otra parte del cerebro y en los 80 individuos que ya tenían al menos un enmarañado en la corteza transentorrinal, la región clásicamente apuntada como la primera en ser afectada por el Alzheimer. Los 88 individuos que tenían marcas anatómicas en el cerebro asociadas a este tipo de demencia presentaban grados variados de manifestación clínica de la enfermedad y algunos podían incluso ser asintomáticos. El trabajo de los brasileños y los europeos contó con múltiplas fuentes de financiamiento: dinero de instituciones alemanas, del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq), del Instituto Israelita de Enseñanza e Investigación Albert Einstein de São Paulo y de la FAPESP, que financia un línea de estudios del neurólogo Ricardo Nitrini, de la FMUSP, sobre la incidencia de demencias en la población brasileña.
Encargada de conectar la corteza a la médula espinal, el tronco en rigor no forma parte del cerebro, sino del encéfalo, que abarca el cerebro, o cerebelo y el tronco. De una manera sencilla, echando mando de la sinécdoque, figura de lenguaje mediante la cual se puede usar la parte para designar el todo, los legos utilizan la palabra cerebro casi como sinónimo de encéfalo, aunque técnicamente la misma no lo sea. Definiciones técnicas aparte, el tronco cerebral es una importante estructura del sistema nervioso: controla funciones involuntarias cruciales para la supervivencia, como la respiración, los movimientos cardíacos, la presión sanguínea, el dormir e incluso los sueños.
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Tomografías de un cerebro con Alzheimer (a la izquierda) y de otro normalNIHSi lo confirman nuevos estudios, el descubrimiento de que la enfermedad de Alzheimer empieza en el tronco cerebral, la menor de las tres grandes partes del encéfalo, y desde allí se propaga hacia áreas interconectadas de la corteza, será una información importante en la búsqueda de tratamientos destinados a frenar el desarrollo de la enfermedad en su estadio inicial. Este dato puede llevar a esa región del sistema nervioso a la condición de blanco preferencial de la acción de nuevas drogas y tratamientos contra la enfermedad. “Precisamos saber dónde aparecen las lesiones iniciales, para intentar descubrir formas eficientes de retrasar el desarrollo del Alzheimer desde sus comienzos”, dice la patóloga Lea Grinberg, coordinadora del banco de encéfalos humanos de la FMUSP, la fuente de las muestras de cerebros del estudio y la primera autora del artículo. “Nuestro estudio confirma que el tronco cerebral es obviamente la primera región vulnerable al Alzheimer y el punto de propagación de esa enfermedad devastadora”, afirma Helmut Heinsen, del Instituto de Psiquiatría de la Universidad de Würzburg, uno de los investigadores alemanes que comparten la autoría del trabajo con los brasileños. “Esperamos que estos resultados obtenidos con modelos humanos den nuevos bríos al desarrollo de estrategias de prevención y tratamiento del Alzheimer”. Inyecciones de células madre, transplantes de células cerebrales reprogramadas, inmunoterapia guiada por imágenes — todas estas técnicas que aún se encuentran en gestación es posible que algún día puedan probarse en el núcleo dorsal del rafe con finalidad terapéutica.
Los enmarañados neurofibrilares aparecen debido a una alteración química en la estructura de la proteína tau, responsable de la formación de microtubos que transportan nutrientes e informaciones desde los prolongamientos de las neuronas hasta su cuerpo celular y viceversa. Modificada, la proteína desestabiliza a los microtubos, llevando al colapso de ese sistema y a la muerte neuronal. Junto al surgimiento de placas extracelulares producto de la acumulación anormal de la proteína beta-amiloide, un segundo tipo de lesión también íntimamente asociada a la aparición del Alzheimer, la presencia de enmarañados constituye una marca registrada en el cerebro de la progresión de la enfermedad. No existe un consenso entre los especialistas acerca de cuál de las dos alteraciones anatómicas, los enmarañados o las placas, es más importante para el desarrollo de esa forma de demencia. “Pero existen evidencias de que la progresión de los enmarañados es más crucial que el de las placas de la proteína beta-amiloide para determinar la gravedad clínica del Alzheimer”, afirma Lea.
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Dos tipos de lesiones asociadas con el Alzheimer: enmarañados neurofibrilares…NIHUna región olvidada
No es nueva la constatación de que el núcleo dorsal del rafe presenta enmarañados neurofibrilares en el Alzheimer. Con todo, la ciencia creía que las lesiones en este punto del tronco cerebral surgían después, y no antes que sectores de la corteza hubieran sido acometidos por las alteraciones típicas de la enfermedad. A decir verdad, no se daba mucha importancia a esta parte del cerebro en los exámenes patológicos tendientes a buscar alteraciones anatómicas asociadas a las demencias. “Hasta este nuevo trabajo de brasileños y alemanes, nadie que trabajase con Alzheimer miraba hacia el tronco cerebral”, comenta el bioquímico Sérgio Teixeira Ferreira, de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ), estudioso de la enfermedad. “El haber echado luz sobre esa región es el gran mérito de este estudio.”
En el llamado sistema Braak y Braak, que clasifica en seis estadios a las lesiones del Alzheimer, en función de área cerebral tomada por los enmarañados, todo el foco está en las áreas de la corteza, íntimamente ligada a la cuestión de la memoria. Alteraciones de grado 1, el más bajo en la escala, son aquéllas que se restringen a la corteza transentorrinal, el punto cerebral usualmente descrito como el sitio donde empieza el Alzheimer. Por medio de ese sistema, no se tiene en cuenta la existencia de lesión en el tronco cerebral — ni tampoco en el núcleo dorsal del rafe, ubicado más o menos a tres centímetros de la corteza transentorrinal — para atribuir el eventual grado de extensión del Alzheimer. “Planteamos incluir las lesiones en esa región del tronco cerebral como un estadio neuropatológico anterior al actual estadio 1 del sistema Braak y Braak”, escriben los autores del artículo científico en Neuropathology and Applied Neurobiology. “Realmente este hallazgo [del que se habla en el artículo] constituye una novedad en su campo y está muy bien fundamentado”, comenta el neurocientífico Iván Izquierdo, de la Pontificia Universidad Católica de Río Grande do Sul (PUC-RS), una de las autoridades mundiales en el estudio de los mecanismos de formación y extinción de la memoria. “Los autores del estudio están de parabienes.”
El Alzheimer, una enfermedad neurodegenerativa de origen aún misterioso y sin cura, cuyas lesiones cerebrales llevan a la muerte progresiva de neuronas y a la pérdida creciente de la memoria, y posteriormente de otras funciones cognitivas, a punto tal de comprometer la ejecución de tareas triviales, tales como atravesar la calle, reconocer a un pariente o cepillarse los dientes, afecta principalmente a personas de más de 60 años. El envejecimiento de la población mundial — una tendencia también verificada en Brasil, donde la cantidad de ancianos, actualmente en una cifra de 19 millones de personas, se duplicará en las próximas dos décadas — hizo que la enfermedad sea actualmente vista como una de las prioridades de la investigación médica. Es difícil la lucha contra el Alzheimer, habida cuenta de que su progresión puede ser silenciosa. Desde el momento en que surgen las lesiones iniciales en el cerebro hasta la aparición de los primeros síntomas clínicos de pérdida de cognición, puede haber transcurrido más de una década. Existe una sola forma de diagnosticar sin errores la enfermedad: haciendo una autopsia del cerebro para buscar las alteraciones anatómicas típicas de la enfermedad. Clínicamente, antes de la realización de la autopsia, es imposible tener un 100% de certeza de que un anciano sufre de Alzheimer, sobre todo si el mismo se encuentra en el comienzo del proceso de pérdida de cognición. Al fin y al cabo, no todos aquéllos que se olvidan cosas, ya sean ancianos o no, necesariamente padecen Alzheimer o algún otro tipo de demencia.
NIH…y placas de la proteína beta amiloideNIH
La búsqueda de la cura de la enfermedad de Alzheimer es una ambición más que válida para la investigación médica. Sin embargo, a corto plazo, tal vez sea más realista pensar en formas de retrasar la progresión de las lesiones cerebrales que llevan al Alzheimer y de postergar lo máximo posible la aparición de los problemas cognitivos que paulatinamente reducen la calidad de vida de los pacientes. De esa forma, la medicina reduciría el período de morbidez de la enfermedad. “Si logramos atrasar diez años la aparición de los síntomas clínicos de la enfermedad de Alzheimer, eso equivaldrá prácticamente a no tener la enfermedad para muchos ancianos”, explica el neurólogo Ricardo Nitrini, de la FMUSP, otro autor del estudio.
Único en el país, el banco de encéfalos humanos de la FMUSP empezó a montarse en 2004, básicamente con recursos de la propia Facultad de Medicina, del Ministerio de Salud y del Instituto Israelita de Enseñanza e Investigación Albert Einstein. En la actualidad cuenta con alrededor de dos mil muestras de tejido nervioso de personas que tenían al menos 50 años cuando murieron de causa natural, y por eso pasaron por autopsia en el Servicio de Verificación de Óbitos (SVO) de la ciudad de São Paulo, ligado a la FMUSP. Anualmente, el SVO realiza alrededor de 13 mil autopsias. Se usan en estudios científicos únicamente los cerebros que los familiares de los muertos donan para investigaciones. Además de autorizar la cesión de los encéfalos, los parientes deben consentir en responder a algunas cuestiones destinadas a determinar si el familiar fallecido exhibía alguna pérdida de cognición o manifestación clínica que pudiera asociarse a algún cuadro de demencia. “La buena receptividad de las personas a nuestros estudios fue sorprendente”, comenta Lea, que pasa la mayor parte del año en Alemania, donde realiza su posdoctorado en la Universidad de Würzburg, con beca de la Fundación Humboldt. Con los datos recabados con los familiares, los investigadores cotejan el diagnóstico clínico del donador con los resultados de los exámenes histopatológicos realizados en su cerebro. Y así arriban a un veredicto final sobre la condición del donador: si era normal o si tenía alguna forma de demencia, solamente con síntomas clínicos o también con lesiones anatómicas.
A medida que fue creciendo y estructurándose, el banco de encéfalos, que forma parte del Proyecto Envejecimiento Cerebral de la FMUSP, empezó a suministrar muestras de tejido nervioso a diversos grupos de investigación, de la propia universidad y de otras instituciones. Uno de los primeros trabajos llevados a cabo con ese material es precisamente el que puede haber descubierto dónde surgen las lesiones del Alzheimer en el cerebro humano. Pero existen otros estudios en marcha, algunos con resultados palpables, otros todavía en fase inicial. Se extrajo el ADN de los cerebros se lo envió al Centro de Estudios del Genoma Humano de la USP, que procurará encontrar genes ligados al surgimiento de demencias. Helena Brentani, del Hospital del Cáncer A.C. Camargo, estudia la expresión de la molécula ARN en los cerebros de pacientes con Alzheimer. En otra línea de investigación, con miras a evaluar las alteraciones cerebrales decurrentes del envejecimiento, el equipo de Roberto Lent, de la UFRJ, realizó un interesante trabajo con muestras suministradas por la USP. “El banco de cerebros es ejemplar y muy bien organizado”, dice Lent. Con la ayuda de una metodología propia, los investigadores cariocas estimaron la cantidad de neuronas y de otros tipos de células en cerebros de individuos sanos desde el punto de vista cognitivo. Algunos resultados son sorprendentes (lea en el recuadro al lado).
La demencia más común
Con una rica muestra de tejidos nerviosos a su disposición, los propios investigadores del Proyecto Envejecimiento Cerebral están teniendo la posibilidad de confirmar, ahora con la ayuda de exámenes modernos y precisos, informaciones epidemiológicas sobre la incidencia de demencias en la población brasileña. Al contar con banco muy grande de cerebros, que representan tanto a individuos que eran sanos en términos de enfermedades cognitivas como a personas que tenían variados tipos de problemas neurológicos, ellos pueden diseñar estudios con las más diversas finalidades. Datos preliminares de estos trabajos confirman que el Alzheimer es efectivamente la enfermedad cognitiva más común entre los ancianos, y responde de alrededor del 60% de los casos, un índice similar al normalmente pregonado por los estudios clínicos. Luego se ubicaron las demencias vasculares (25%), la enfermedad del corpúsculo de Lewy (10%) y otros desórdenes cognitivos. “Estas otras demencias son en general subdiagnosticadas desde el punto de vista clínico”, explica Lea.
La hipertensión y la diabetes son enfermedades asociadas fundamentalmente a los problemas del corazón. Pero también deberían ser más frecuentemente vistas como factores de riesgo para la demencia. En una muestra de cerebros con algún compromiso cognitivo, el grupo de la USP constató la existencia de alteraciones microvasculares en la mitad de ellos — un índice alto. “Estas alteraciones tienen impacto directo en la reducción de la cognición, teniendo o no Alzheimer”, comenta Nitrini. Otro dato intrigante que surge de esos estudios: alrededor de 40 personas de más de 80 años que desde el punto de vista neuropatológico presentaban lesiones típicas del Alzheimer en el cerebro, no tenían, de acuerdo con el relato de sus familiares, ninguna manifestación clínica de demencia. Esto puede indicar que dichos individuos tenían algo que neutralizaba los efectos deletéreos de las lesiones, tal vez algún factor de protección, con probable implicación en el tratamiento de la enfermedad. “Estamos intentando entender por qué esas personas no se enfermaron”, explica Wilson Jacob-Filho, profesor de geriatría de la FMUSP y gerente general del Laboratorio de Fisiopatología en el Envejecimiento. “Eso puede ser producto de alguna característica genética o de determinantes de comportamiento y ambientales en el transcurso de su vida”. Como puede verse, misterios por revelarse con relación al Alzheimer es lo que no faltan.
NIHRepresentación de una neuronaNIH
La geografía de las células nerviosas
Tres de cada cuatro neuronas humanas se encuentran en el cerebelo, y no en la corteza, de acuerdo con un trabajo de científicos brasileños
Entre los animales, el cerebro humano es el más complejo porque tiene más neuronas en la corteza, ¿no es cierto? Los neurocientíficos Suzana Herculano Houzel y Roberto Lent, de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ), que ha concluido el conteo de neuronas en muestras de cerebros humanos cedidos por el banco de encéfalos de la Universidad de São Paulo (USP), no coinciden con este dogma de la ciencia. Para ellos, que publicarán pronto un estudio sobre el tema, la gran diferencia del Homo sapiens está en la cantidad de células nerviosas alojadas en el cerebelo. Encargada de mantener el equilibrio y la coordinación motriz, esa parte del cerebro representa poco más del 10% del tamaño del encéfalo, pero, según los cálculos de estos investigadores, alberga aproximadamente el 75% de todas las neuronas humanas. “La corteza no representa más que el 20% de nuestras neuronas”, dice Lent. Con todo, su peso equivale al 70% del encéfalo. “Desde esta óptica, el cerebelo, y no la corteza, representaría el pináculo de la evolución humana”. El resto de las neuronas humanas se distribuye en estructuras menores, como el bulbo.
Para los neurocientíficos, el descubrimiento no fue totalmente inesperado. Al contrario. La pareja de la UFRJ, que desarrolló un método propio de contar neuronas, publicó trabajos científicos en los últimos tres años que muestran que en 13 especies distintas de mamíferos (seis roedores, seis primates y una tupaya), la cantidad de neuronas existentes en el cerebelo aumenta en función del tamaño del cerebro, mientras que la cantidad de células nerviosas de la corteza varía proporcionalmente mucho menos en relación con la dimensión del encéfalo. En los roedores, la corteza tenía en promedio tan sólo el 18% del total de las neuronas y el grueso de las células nerviosas estaba en el cerebelo. En los primates no humanos, el porcentaje de neuronas presentes en la corteza varió entre el 19% (gálago) y el 42% (mono ardilla común) del total, índices siempre menores que los hallados en el cerebelo.
De acuerdo con el trabajo de los investigadores, la cantidad total de neuronas en el cerebro humano no es muy diferente de lo que se preconiza normalmente. Ellos contabilizaron alrededor de 90 mil millones de células nerviosas. El número clásico dice que el encéfalo de nuestra especie alberga alrededor de 100 mil millones de neuronas. La pequeña diferencia tal vez se deba a la particularidad de que ellos contaron las neuronas de individuos ancianos, que pueden haber perdido una parte de sus células nerviosas con el correr del tiempo. Si la cantidad total de neuronas se mantuvo dentro de lo esperado, lo propio no se puede decir del número de células gliales, que sirven sostén y nutrición a las neuronas: el equipo de la UFRJ encontró alrededor de 90 mil millones de células gliales, más o menos una por cada neurona. “Los libros científicos afirman que hay diez células gliales por cada neurona”, comenta Lent. “Pero encontramos una cantidad mucho menor.”
El proyecto
Diagnóstico nosológico de demencia en la población brasileña (nº 06/55318-1); Modalidad Línea regular de ayuda a la investigación; Coordinador Ricardo Nitrini — FMUSP; Inversión R$ 125.595,45 (FAPESP)
Artículo científico
GRINBERG, L.T. et al. The dorsal raphe nucleus shows phospho-tau neurofibrillary changes before the transentorhinal region in AD. A precocious onset — Neuropathology and Applied Neurobiology, que será publicado online.
