El brasileño João Batista Calixto, nacido hace 70 años en la pequeña localidad de Coromandel, en el oeste del estado de Minas Gerais, y radicado desde la década de 1970 en el estado de Santa Catarina, es uno de los pocos científicos brasileños que ostentan en su currículo la participación en el desarrollo de dos medicamentos innovadores: uno de ellos es el antiinflamatorio Acheflan –la primera droga que se produjo totalmente en el país, considerando todas las etapas, desde la investigación básica hasta su comercialización– y el otro es un producto cosmético lanzado por la empresa Natura. Defensor de la innovación en el área de la salud, le dedicó su vida al estudio y a la creación de nuevos fármacos.
“El desarrollo de medicamentos es una pasión”, dice el farmacólogo, quien hace seis años se jubiló de la Universidad Federal de Santa Catarina (UFSC) para montar y asumir la dirección del Centro de Innovación y Ensayos Preclínicos (CIEnP), en Florianópolis (Santa Catarina). Ese centro, financiado por el gobierno federal brasileño, lleva adelante estudios de eficacia y seguridad de moléculas con potencial terapéutico mediante ensayos in vitro y modelos animales, etapas fundamentales del proceso de desarrollo de nuevos medicamentos.
Calixto es una autoridad en el estudio de los principios activos de plantas y es autor de más de 300 artículos científicos, que ya suman alrededor de 16 mil citas. Durante 37 años se desempeñó como docente en la UFSC, donde coordinó un laboratorio especializado en ensayos preclínicos, y todavía sigue allí como colaborador docente. En la entrevista que puede leerse a continuación, que concediera en las modernas instalaciones del CIEnP, el investigador habló sobre las dificultades para innovar en el segmento de los fármacos y sobre el panorama actual de la ciencia brasileña. Y brindó pormenores sobre los productos que creó.
¿Cuáles son los desafíos actuales en el área farmacéutica?
El reto principal radica en la concepción de medicamentos para las enfermedades denominadas multigénicas, afecciones crónicas y complejas, tales como el alzhéimer, el párkinson y el cáncer. Estas son el resultado del proceso natural de envejecimiento e implican múltiples blancos farmacológicos, es decir, muchos procesos biológicos por controlarse. Otras enfermedades solo presentan un blanco y se las puede tratar solamente con una droga, que por lo general es más sencilla y fácil de producir. Los medicamentos para los trastornos multigénicos fueron diseñados en las últimas décadas del siglo pasado. La inversión necesaria para la elaboración de drogas más complejas crece en forma exponencial y su costo final también. Actualmente existen tratamientos basados en terapia génica que cuestan hasta 2,3 millones de dólares. La innovación en la salud es la más cara del mundo y su generación es difícil debido a su complejidad y a que se encuentra extremadamente regulada. El desarrollo de un nuevo medicamento puede llevar de 10 a 15 años y costar más de mil millones de dólares, con una probabilidad de acierto del 1%. La mayoría de las moléculas se quedan en el camino. Pocos países, entre ellos Estados Unidos, Inglaterra, Alemania, Francia, Suiza y Japón, dominan el proceso desde su descubrimiento hasta su comercialización.
¿Podrá insertarse a Brasil en ese grupo?
Es muy difícil que el país pueda desarrollar medicamentos tan caros y complejos. Estamos en otro nivel. Tenemos que ocuparnos del tratamiento de las enfermedades derivadas del envejecimiento y, simultáneamente, de las antiguas, incluso de aquellas desatendidas y endémicas, tales como el paludismo, el mal de Chagas y la esquistosomiasis. Seguimos pagando regalías por remedios más simples, creados en las décadas pasadas. Lo que hemos logrado hacer bien fueron los medicamentos genéricos, y aun así importando materias primas. El déficit del sector farmacéutico en la balanza comercial, incluyendo a los remedios antiguos, las materias primas y las drogas nuevas, es superior a los 10 mil millones de dólares por año. Ese monto excede a los ingresos generados por la agricultura de todo el estado de Mato Grosso, uno de los mayores productores del país.
¿En qué debería invertir el país?
Deberíamos apostar al desarrollo de vacunas y medicamentos tradicionales originarios de la biodiversidad y a innovaciones incrementales. Necesitamos invertir en una industria que se torne mínimamente competente y logre reducir el déficit en la balanza comercial, contribuyendo para el sostén del SUS [Sistema Único de Salud]. Gastamos demasiado dinero para importar todo tipo de medicamentos y, al mismo tiempo, estamos luchando para hacerle frente a nuevos problemas del área. Con el nivel actual de articulación entre los centros de investigación, el gobierno y las empresas, el intento de generar drogas para enfermedades más complejas es una batalla perdida. Mientras que la industria farmacéutica de Europa y de Estados Unidos valora la innovación y asume riesgos, las nuestras surgieron a partir de la copia y, por lo tanto, no anteponen la innovación como prioridad.
¿Eso qué quiere decir?
Muchos titulares de grandes laboratorios nacionales vendían medicamentos y se convirtieron en empresarios. Hoy en día facturan enormemente con los genéricos y biosucedáneos. Somos el séptimo mayor mercado farmacéutico y, como los sueldos brasileños aún son bajos, hay espacio para el crecimiento. La mayoría de las multinacionales farmacéuticas están aquí y el gobierno, por intermedio del SUS, es el mayor comprador. El empresario brasileño no siente la necesidad de innovar y, por lo tanto, queda limitado al mercado local. Este panorama solo cambiará cuando surjan innovadores jóvenes. Sería bueno que tengamos un unicornio [una startup con un valor igual o superior a mil millones de dólares] en el área farmacéutica.
¿Qué hace falta para lograrlo?
El marco de innovación en esa área todavía no está afianzado en Brasil. Los pocos que invierten en el país en empresas de arranque no siempre están al tanto de las vicisitudes que requiere sacar una nueva droga en el mercado. También existen problemas en el sistema regulatorio, aunque en ese punto se está evolucionando. Y en general, los investigadores no conocen las exigencias legales necesarias para el lanzamiento de un producto nuevo al mercado. Así las cosas, pierden tiempo y dinero realizando test innecesarios. De todas maneras, tenemos buenos proyectos, aunque en su mayoría son innovaciones incrementales, que consisten en la mejora de un producto existente.
Algunas farmacéuticas brasileñas están abriendo unidades de I&D fuera de Brasil, donde el ambiente de innovación es más amigable
¿De qué se ocupa el CIEnP?
El CIEnP fue inaugurado en 2014 para realizar ensayos in vitro [en células] y estudios preclínicos [en modelos animales] de nuevas moléculas, dos de las etapas del desarrollo de fármacos y cosméticos. Este centro, que está financiado por los ministerios de Salud y de Ciencia, Tecnología, Innovación y Comunicaciones, y también por la gobernación del estado de Santa Catarina, mantiene colaboraciones con universidades, institutos de investigación, startups y empresas. Tenemos varios convenios centrados en la innovación incremental, pero la innovación radical, aquella que cuesta mil millones de dólares, es difícil de hacerse. Aquí no hacemos investigación académica, solo innovación. Tenemos un bioterio con roedores que se ajusta al estándar internacional y 35 empleados, 12 de ellos con doctorado y 5 magísteres. El montaje del CIEnP costó alrededor de 30 millones de reales. El gobierno federal nos financia desde el comienzo porque aún no somos autosuficientes, tan es así que en nuestro mejor momento lo que facturamos correspondió a un 28% de nuestro presupuesto. El gasto anual es de unos 6 millones de reales. Como consecuencia de las dificultades económicas que atraviesa el país, en 2019 se produjo una merma impresionante en la contratación de nuestros servicios.
¿Qué estrategia adoptaron cuando los encargos disminuyeron?
Cuando cayó la demanda de nuestros servicios, básicamente nos dedicamos a realizar ensayos farmacocinéticos [que determinan cómo el organismo absorbe la droga y la metaboliza], de seguridad y eficacia de nuevas drogas y compuestos, revisamos nuestro campo de acción y decidimos dar un paso atrás. Comenzamos a desarrollar nuestros propios productos para luego transferírselos a alguna empresa farmacéutica de Brasil o del exterior. Por ahora estamos negociando dos productos, un medicamento fitoterapéutico y un cosmético. Si se firma el acuerdo, recibiremos regalías por primera vez. También estamos trabajando para la organización no gubernamental DNDi [Iniciativa Medicamentos para Enfermedades Olvidadas]. Desde hace dos años realizamos estudios preclínicos de varias moléculas. También hay un producto innovador que se extrae de la corteza del árbol conocido en Brasil como catuaba [Trichilia catigua], que nuestro grupo había estudiado en la UFSC hace más de 15 años. Se trata de un trabajo conjunto con la firma Catarinense Pharma, antes denominada Laboratório Catarinense, colaboradores nuestros de larga data. Está indicado para el tratamiento de la depresión leve a moderada y se encuentra en la etapa final de estudios clínicos. Si los ensayos salen bien, el medicamento saldrá al mercado en los próximos años.
¿Cómo fue su participación en el desarrollo del fitoterapéutico denominado Acheflan?
Cuando vine a Santa Catarina, en 1976, en el estado no había prácticamente nada que tuviera que ver con la ciencia, ni siquiera una fundación de apoyo a la investigación científica. Tan es así que decidí hacer convenios con la iniciativa privada. El primero fue con el entonces denominado Laboratório Catarinense, especializado en fitomedicamentos, que nos rindió beneficios y patentes. Al final de la década de 1990, el país se sumó a la ola de los genéricos. El laboratorio Aché decidió que no produciría genéricos, pero sí un proyecto de innovación basado en plantas de nuestra biodiversidad. Gracias al aval de mi experiencia con Catarinense Pharma, me invitaron a formar parte del grupo. Comenzamos a trabajar con 10 plantas brasileñas, entre ellas, Cordia verbenacea, a la cual se la conoce popularmente en Brasil con el nombre de erva-baleeira, o maría milagrosa, y de la cual se extraen los principios activos con efecto analgésico y antiinflamatorio del Acheflan. Esa era la planta en la que la empresa depositaba más esperanzas y fue la primera en brindar resultados. Hicimos los estudios preclínicos y, en 2005, luego de siete años y medio de trabajo, con 7,5 millones de dólares invertidos y la aprobación de Anvisa [Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria], el producto salió al mercado. Ese fue el primer medicamento elaborado totalmente en Brasil, teniendo en cuenta todas las etapas de su desarrollo. A partir de su lanzamiento, el Acheflan se convirtió en el fármaco más vendido en el país en su área, la de los analgésicos y antiinflamatorios de uso tópico. En dos años y medio, los ingresos generados por sus ventas saldaron la inversión realizada en las 10 plantas que se estudiaron.
¿Cómo explica esos resultados?
Eso solo pudo ocurrir gracias al entusiasmo de Victor Siaulys, uno de los dueños de Aché, por la innovación. Él pregonaba abiertamente que no quería morirse sin haber creado un medicamento innovador. Solía decir que a pesar de haber fundado un gran laboratorio, uno de los productos que más vendía –el descongestivo nasal Sorine– era algo muy sencillo. Su principio activo es el cloruro de sodio [la sal de mesa común].
Aparte de ese, ¿lograron que otros productos llegaran al mercado?
En efecto, hubo otros dos. Uno de ellos fue un producto cosmético para la firma Natura. En 2005, la Finep [Financiadora de Estudios y Proyectos] emitió un pliego llamando a concurso para financiar medicamentos innovadores. Natura había adquirido recientemente al laboratorio Flora Medicinal, fabricante de fitoterápicos y convocó a nuestro grupo de la UFSC para estudiar detalladamente un calmante cuya licencia otorgada por la Anvisa estaba vencida. El producto en cuestión era una mezcla de dos plantas, una de ellas de la familia de las pasifloráceas o pasionarias. Lo intentamos durante cierto tiempo, pero no hallamos el efecto tranquilizante esperado. Con el avance del estudio, sin embargo, advertimos efectos importantes en una de esas plantas y sugerimos intentar crear un cosmético, en lugar de un medicamento. Ese trabajo dio como resultado una crema de la línea Chronos, cuya denominación es Flavonoides de Passiflora. Ese cosmético rindió una patente en Europa y se vendió mucho en Brasil. Fue la primera vez que la UFSC recibió regalías por un proyecto de transferencia de tecnología.
¿Y el otro?
El otro fue un calmante creado por el laboratorio Aché a partir de aquella lista de 10 plantas con las cuales comenzamos a trabajar en los años 1990. Ese fitomedicamento, denominado Sintocalmy, fue elaborado a partir de otra especie de pasionaria, en este caso la variedad Passiflora incarnata. Estudiamos la planta, desarrollamos el producto y lo presentamos bajo el formato de un comprimido. El laboratorio llevó a cabo un estudio clínico comparativo con el calmante y ansiolítico Diazepam y los resultados fueron buenos. El fitoterapéutico fue registrado en 2010 por la Anvisa y hoy en día se vende tanto como el Acheflan. Desde que se los lanzó al mercado, ambos han generado utilidades por un monto superior a 500 millones de dólares. En esta ocasión, coordiné nuevamente los estudios preclínicos junto con mi equipo del Laboratorio de Farmacología Experimental de la UFSC.
¿Cómo hizo los ensayos preclínicos de esos fármacos?
Con muchas dificultades. La universidad no disponía de laboratorios apropiados, profesionales totalmente calificados ni animales de calidad. Esa experiencia fue la que motivó a que el gobierno federal me invitara a montar el CIEnP. Pero debemos aclarar que solo pudimos realizar esas innovaciones porque habíamos hecho mucha ciencia básica, publicamos numerosos artículos científicos y dominamos tecnologías de vanguardia en el área.
¿Los test para la aprobación de los fitoterapéuticos son más sencillos que los que se exigen para el registro de moléculas sintéticas?
Las etapas de desarrollo son básicamente las mismas, pero el proceso para crear un fitomedicamento es efectivamente más sencillo, y la tasa de éxito es mayor. Con gran frecuencia, la planta en la cual se basa el medicamento ya hace mucho tiempo que es utilizada por la población. Uno no arranca por casualidad, se parte de un conocimiento acumulado. En tanto, las nuevas moléculas sintéticas nunca fueron testeadas. Las posibilidades de que un producto elaborado con plantas sea más seguro también son superiores. Muchas moléculas químicas no devienen en nuevas drogas porque son tóxicas, no por ser ineficaces. Las plantas también pueden serlo, pero es menos frecuente.
Eduardo Cesar
Erva-baleeira o maría milagrosa, la planta que sirvió como base para el desarrollo del Acheflan, el primer medicamento totalmente elaborado en BrasilEduardo Cesar¿Cuál es el rol que cumplen los productos naturales en medio de las estrategias de desarrollo de medicamentos?
Son sumamente importantes. Alrededor del 35% del mercado global de medicamentos, que se estima en un monto mayor a 1,2 billones de dólares por año, deriva directa o indirectamente de productos naturales: plantas, animales y microorganismos. Todos los antibióticos fueron elaborados inicialmente a partir de hongos y otros microorganismos. Alrededor del 60% de los fármacos para las terapias oncológicas corresponde a derivados de productos naturales. De allí su importancia. A menudo se viene hablando del potencial de la biodiversidad de la Amazonia, pero no podemos olvidarnos del Bosque Atlántico y del Cerrado. La biodiversidad es una de las pocas áreas en las que Brasil corre con ventaja en comparación con el resto del mundo. Tenemos a disposición una rica biodiversidad, agua en abundancia y espacio para plantar.
¿Cuáles son las ventajas y dificultades de trabajar con las empresas en el desarrollo de nuevas moléculas con potencial terapéutico?
Las empresas del área rara vez contratan doctores o contratan muy poco. La mayoría no dispone de un núcleo de investigación y desarrollo [I&D] afianzado. Siendo así, durante el desarrollo de una nueva droga es necesario negociar con el dueño de la empresa o, eventualmente, con el director clínico. Gran parte de las decisiones sobre el proyecto las toma el dueño del laboratorio. Más allá del retraso del proceso, en cualquier momento él puede decidir la interrupción del trabajo. Además, los laboratorios nacionales no cuentan con una cartera constante de innovación. Eso no configura una prioridad para ellos, y no lo culpo, dado que los estímulos a la innovación en el país son escasos y las dificultades son muchas. Algunas empresas farmacéuticas están abriendo unidades de I&D en el exterior, donde el ambiente de innovación es más amigable.
¿Cuál es el balance que hace de su trayectoria profesional?
En 2013, cuando me hallaba en la cúspide de mi carrera académica, me jubilé de la UFSC –donde aún me desempeño como colaborador– para montar el CIEnP. Sigo bregando para ayudar al país a desarrollarse. Ese es mi objetivo. He recibido invitaciones para trabajar en la industria, pero las rechacé, porque montar un lugar como el CIEnP siempre fue uno de mis sueños. Me apasiona el desarrollo de medicamentos y también colaborar para la innovación, porque sé que es posible, ya lo hemos probado.
¿Qué opinión le merecen las dificultades actuales que afronta la ciencia brasileña?
Los recortes presupuestarios fueron considerables y sin precedentes, pero soy optimista. Al cabo, debemos enfocarnos en lo que realmente importa. La coyuntura actual ciertamente va a modificar nuestra forma de pensar y de hacer ciencia. La innovación tecnológica a menudo se produce en instancias de grandes dificultades sociales y económicas. Vamos a emerger de esta crisis más humildes, con mayor capacidad colaborativa y apostando a la calidad en detrimento de la cantidad.
