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Biotecnología

La protección de las esferas

El uso de microcápsulas para revestir islotes pancréaticos puede dar impulso al tratamiento de la diabetes

art4400img1NUCEL / CELLPROTECTEl pasado 16 de diciembre hubo motivos para festejar anticipadamente en el Núcleo de Terapia Celular y Molecular (Nucel) de la Universidad de São Paulo (USP), aunque todavía faltaban nueve días para la Navidad. CellProtect, una joven empresa de biotecnología surgida como producto de investigaciones que se iniciaron en el Nucel, una spin-off, en la jerga económica, depositó su primera solicitud de patente en el Instituto Nacional de Propiedad Industrial (INPI). El objeto de esa protección intelectual es una nueva formulación de microcápsulas que podría elevar al transplante de islotes pancreáticos, en la actualidad un procedimiento de uso experimental y sujeto a innumerables restricciones, a la condición de tratamiento eficaz y seguro en pacientes afectados por la diabetes, en especial la diabetes tipo 1, incapaces de producir insulina y dependientes de las inyecciones regulares de la hormona para controlar la enfermedad. Estas cápsulas, elaboradas a base de alginato, un material extraído de las algas marrones, pueden emplearse para revestir los islotes, y permitir de este modo la realización de transplantes sin necesidad de reducir las defensas inmunológicas del receptor mediante el empleo de drogas.

El primer problema de este tipo de implante, con células extraídas del páncreas de un donador humano recién fallecido, es precisamente controlar el rechazo. La acción de tumbar el sistema inmunológico del receptor de un implante es un procedimiento caro y delicado, que fragiliza al enfermo y lo predispone a contraer infecciones. El segundo problema consiste en mantener a los islotes en donde van las células beta encargadas de producir la insulina funcionando bien durante un buen tiempo. De acuerdo con los investigadores de la universidad y de la empresa que desarrollaron conjuntamente las microcápsulas, es posible sortear estos dos obstáculos mediante el empleo de implantes de islotes revestidos. Controlamos la diabetes en ratones comunes sometidos a transplantes y los islotes están produciendo insulina hace más de 300 días, afirma la bióloga Mari Sogayar, docente titular del Instituto de Química de la USP, coordinadora del Nucel y consultora de CellProtect. Ahora pretendemos poner a prueba este abordaje en animales más grandes y, posteriormente, si marcha todo como corresponde, en pacientes humanos.

Merced a los esfuerzos del equipo de Mari Sogayar, cuyo laboratorio fue el primero y todavía es el único en Brasil que es capaz de aislar islotes humanos, cinco pacientes diabéticos han recibido implantes de células del páncreas desde diciembre de 2002. Pero en todos los procedimientos realizados en el país el material biológico inyectado no estaba protegido con revestimiento. Ahora, en asociación con CellProtect, empresa que ayudó a fundar junto con otros investigadores y ex alumnos del posgrado, la bióloga pretende dar un paso adelante y empezar a usar microcápsulas en los transplantes. Con ellas logramos controlar la entrada y la salida de compuestos por los poros de ese revestimiento, dice el médico e investigador Thiago Rennó dos Mares Guia, presidente de CellProtect y colaborador del Nucel. Las células beta son sumamente delicadas y requieren un suministro adecuado de nutrientes y oxígeno para mantenerse vivas.

Debido a que provoca pocas reacciones en el sistema inmunológico, el alginato es un compuesto de base que suele emplearse en revestimientos destinados a su implantación en seres humanos. Su presencia en las microcápsulas de CellProtect/ Nucel no es precisamente una gran novedad. La diferencia del biomaterial brasileño radica, de acuerdo con los investigadores, en sus propiedades físicas y químicas singulares. Es como hacer una torta, compara la bióloga Ana Carolina Vale Campos-Lisbôa, quien llevó a cabo su doctorado con la profesora Mari Sogayar y es una de las socias de CellProtect. La forma en que cada persona emplea los ingredientes la vuelve una receta única. El alginato, que, a propósito, también es abundantemente usado en la cocina en gelatinas y emulsiones, está formado por una combinación de dos ácidos, el gulurónico y el manurónico. Mezcladas en diferentes proporciones, estas sustancias resultan en alginatos con características distintas. La elasticidad, la resistencia y la porosidad de este biomaterial varían de acuerdo con la receta adoptada.

066_ilhotasNo es necesario poner a los islotes de páncreas dentro de las microcápsulas. Son embebidos en una solución viscosa de alginato e iones de calcio y bario, y luego goteados en un grifo especial de donde salen envueltos por una esfera de biomaterial. El diámetro de cada microcápsula obtenida en CellProtect/Nucel oscila entre 600 y 800 micrones, es decir, son lo suficientemente grandes como para contener con una cierta facilidad un grupo de islotes en su interior. El tamaño exacto de sus poros es uno de los secretos del equipo brasileño. Debido a sus dimensiones y propiedades fisicoquímicas, los diminutos orificios de las paredes de las esferas de alginato funcionan como una membrana selectiva. Evitan la entrada en las microcápsulas de elementos nocivos, como los anticuerpos y los macrófagos (las células que devoran elementos extraños en el organismo), pero dejan pasar la glucosa, el oxígeno y otros nutrientes indispensables para el mantenimiento de las células beta. A su vez, permiten, lo que es fundamental, que la insulina que los islotes fabrican sea expelida del interior del envoltorio. De esta forma, la hormona que faltaba en el organismo llega al torrente sanguíneo del diabético.

Una carrera internacional
Empresas de biotecnología de diversos lugares del mundo han resuelto invertir en el desarrollo de materiales biocompatibles que podrían utilizarse para revestir implantes de islotes pancreáticos destinados al tratamiento de la diabetes tipo 1. Como el encapsulado de las células neutraliza la reacción inmunológica del organismo sin necesidad de recurrir a drogas, este tipo de transplante puede, en teoría, efectuarse con islotes saludables, capaces de producir insulina, provenientes de las más diversas fuentes: de donadores humanos, de animales u obtenidos en laboratorio, de células madre. La compañía neozelandesa Living Cell Technologies es una de las más avanzadas en los experimentos con ése abordaje contra la diabetes. Está realizando ensayos clínicos de la fase 2 en seres humanos, cuyo objetivo consiste en verificar si el procedimiento funciona y si causa efectos colaterales, mediante un kit celular denominado Diabecell, que contienen islotes porcinos encapsulados. ViaCyte, una firma de biotecnología de San Diego, California, es otra competidora fuerte de este mercado. Con base en células madre humanas, la empresa produjo y encapsuló células beta de islotes pancreáticos y pretende probar pronto un implante en pacientes.

La carrera en esta dirección se ve motivada por la percepción de que, sin la ayuda de este encapsulado, los transplantes de islotes seguirán siendo una alternativa excesivamente restricta y no tendrá gran futuro. No existen ni por asomo páncreas humanos de donadores en número suficiente como para contemplar a la enorme cantidad de diabéticos tipo 1, que representan alrededor del 10% de los pacientes que padecen la enfermedad. Debido a que suelen ser necesarios dos o tres páncreas de donadores para aislar el volumen de islotes destinados al implante en un solo receptor, esta técnica aparece como de difícil aplicación en la vida real. Y para complicar aún más el panorama, el procedimiento debe repetirse al cabo de algunos años en la mayor parte de los enfermos. Con el correr del tiempo, los islotes mueren y dejan de producir insulina. Por eso necesario, llegado el momento, realizar una nueva intervención, que consiste en insertar un catéter en el abdomen e inyectar células en la vena puerta del hígado.  La vida útil de los islotes encapsulados con nuestro biomaterial es mucho mayor, dice Mares Guia. Y el microencapsulado disminuye el costo del implante, pues se elimina el gasto con drogas inmunosupresoras.

art4400img2VIACYTECreada en 2008, CellProtect es una empresa pequeña, nacida en el seno de la universidad. Está conformada por tres socios, dos consultores y cuatro becarios del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq). Las investigaciones se llevan cabo en las instalaciones del Nucel y en la empresa. Hasta enero del año pasado, el cuartel general de CellProtect era una sala dentro del Centro de Innovación, Emprendedorismo y Tecnología (Cietec), la incubadora de empresas emplazada en la Ciudad Universitaria, sede de la USP. En la actualidad, aún sin sede propia, la spin-off alquila un oficina en la capital paulista y cuenta con una secretaria para atender el teléfono. ¿Y esta estructura es suficiente para competir con las empresas del exterior que también invierten en transplantes de islotes encapsulados Mares Guia estima que sí. Nuestra formulación del encapsulado es superior a las demás, dice. Si el FDA (el órgano que regula el uso de medicamentos y procedimientos clínicos en Estados Unidos) aprueba el empleo de los transplantes de islotes microencapsulados para el tratamiento de la diabetes, estaremos listos para ofrecer una buena alternativa con tecnología nacional.

Cuando tengan (si es que eso ocurre) luz verde para probar en seres humanos el transplante de islotes encapsulados, los investigadores del Nucel y de CellProtect esperan ya estar cerca de contar con un pequeño dispositivo que podría implantarse debajo de la piel del paciente y recargarse periódicamente con un nuevo suministro de células productoras de insulina. De esta manera, apenas el material implantado empezase a perder su eficacia, meses o años después del transplante inicial, no sería necesario inyectar en el abdomen de los enfermos una nueva dosis de islotes revestidos. Bastaría con retirar las células muertas y reabastecer al aparato con islotes sanos encapsulados. Todo muy sencillo y sin necesidad de hospitalización. Sería el fin también de las inyecciones diarias de insulina, de las cuales dependen los diabéticos tipo 1 para mantenerse vivos.

Esta idea parece un sueño, pero los científicos dicen que es factible. Pretenden desarrollar un prototipo del dispositivo este mismo año. Esperan también que, con el desarrollo de nuevos biomateriales y el avance de las técnicas de encapsulado, la necesidad de reponer el contenido del implante sea cada vez más menor. Los primeros marcapasos eran enormes y había que cambiarlos en pocos meses, recuerda Mari Sogayar. Ahora duran años. Creemos que algo así puede suceder también con los implantes de islotes. En el segundo semestre, el Nucel inaugurará una nueva sede de dos mil metros cuadrados cubiertos. En dicha obra se invirtieron un millón de reales girados por la Financiadora de Estudios y Proyectos (Finep) y 5 millones de reales provenientes del Banco Nacional de Desarrollo Económico y Social (BNDES). Estas instalaciones serán de gran valía en las investigaciones del núcleo, incluso las que se realizan en asociación con CellProtect.

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