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Neurofisiología

Los caminos del miedo

Temores provocados por distintos motivos activan diferentes regiones del cerebro

DANILO ZAMBONIPonga un ratón frente a un gato y verá una de las reacciones más esenciales de la supervivencia. Inmediatamente el ratón queda paralizado, como si estuviera muerto, y es así como mitiga el riesgo de llamar la atención de su predador, en general atraído por el movimiento. Si el peligro se mantiene o aumenta con la aproximación del gato, el roedor se lanza en una secuencia de saltos vigorosos hacia atrás que lo hacen volar a una distancia equivalente a algunas veces la longitud de su cuerpo. El congelamiento de los movimientos y el intento enérgico de fuga integran el repertorio de reacciones naturales de defensa típicas de situaciones que suscitan miedo. Surgieron probablemente hace centenas de millones de años, con los primeros reptiles que huyeron de sus predadores y se propagaron por el planeta, y siguen activándose en un amplio grupo de animales que incluye a los mamíferos, entre ellos los seres humanos. Pero sólo recientemente, con base en estudios realizados en Brasil y Estados Unidos, se verificó que las reacciones que preparan al cuerpo para la lucha o para la huida ante el peligro son disparadas y coordinadas por una región profunda y primitiva del cerebro: el hipotálamo, una estructura que tiene la forma y el tamaño de una aceituna ubicada en la base del cráneo, a la altura de los ojos.

DANILO ZAMBONI

Intrigado con la cantidad y la complejidad de cambios que las reacciones de defensa disparan en el cuerpo momentáneamente elevan la presión arterial, aumentan la atención y preparan a los músculos para actuar, el médico y neuroanatomista Newton Sabino Canteras decidió hace algo más de una década internarse por los complejos circuitos neurales del hipotálamo. Esta estructura de poco más de dos centímetros de longitud, uno de espesor y casi dos de altura, protegida  en los seres humanos por los hemisferios cerebrales, alberga al menos 16 conjuntos de células distintos, con conexiones entre sí, con otras regiones del cerebro y con otros órganos del sistema nervioso central. Produce varias hormonas y está asociada al control del hambre, la sed, la temperatura corporal, el sueño, el comportamiento reproductivo y la agresividad.

La investigación minuciosa acerca de cómo estos circuitos se conectan dentro y fuera del hipotálamo y la determinación de la secuencia en que son accionados en situaciones que ponen en riesgo la vida, como en el caso del ataque de un predador, llevaron a Canteras y a investigadores de Estados Unidos a plantear que esta estructura cerebral desempeña un papel fundamental tanto en la generación y en la coordinación de las reacciones de defensa que el miedo suscita como en la memorización de las circunstancias que lo generaron. Experimentos realizados en el laboratorio de Canteras, en el Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB) de la Universidad de São Paulo (USP), hicieron posible también constatar que, a diferencia de lo que se creía, el camino que recorre el miedo en el cerebro no es único: temores generados por situaciones distintas pueden activar circuitos celulares diferentes.

Más que un detalle de la fisiología cerebral de los ratones, el descubrimiento de que algunos conjuntos de células o núcleos del hipotálamo actúan en las reacciones de miedo puede tener influjo incluso en la comprensión y el tratamiento de trastornos mentales tales como la ansiedad, que afecta al 4% de los brasileños, y su versión más extrema y menos común, el pánico, que es la causa en un 1,6% de la población de crisis repentinas de falta de aire y taquicardia en las cuales la mente es tomada por la certeza de que uno va a morirse. Existe un buen motivo para revisar el conocimiento actual sobre estos problemas. Sucede que mucho de lo que se sabe sobre acerca de cómo estos trastornos se instalan y evolucionan se basa en experimentos con animales (en especial roedores), simulando situaciones amenazantes distintas que las que se producen en la naturaleza.

En los laboratorios de investigación se intentan reproducir las situaciones de riesgo de muerte mediante la aplicación, en determinadas condiciones, de ligeras descargas eléctricas en la pata de un ratón. Sin embargo, este tipo de amenaza parece no tener el mismo significado evolutivo que la que imponen los predadores. En el transcurso de miles o hasta de millones de años, los animales no contaron en las selvas, sabanas y desiertos con descargas eléctricas como ésas, que asustan y molestan, pero no causan lesiones. En general, se las vieron en esos ambientes con una realidad muy diferente: mientras buscaban comida, debían huir de animales más grande o más fuertes, dispuestos a transformarlos en plato. Es más o menos lo que sucede con el ratón, que al salir de su cueva, se encuentra de golpe y sopetón con un gato, o lo que sucedía con los antepasados del Homo sapiens que dejaban la caverna en busca de alimento. El modelo experimental que echa mano de la descarga para simular los efectos del miedo es muy artificial, afirma Canteras. La descarga genera aversión, pero no despierta miedo como las situaciones que ponen en riesgo la supervivencia.

A fin de entender cómo transcurre en el cerebro la respuesta al miedo, Canteras decidió hace alrededor de 15 años usar una representación más fiel a lo que debe ocurrir en la naturaleza. Con la pareja integrada por Robert y Caroline Blanchard, de la Universidad de Hawai, Estados Unidos, desarrolló el modelo experimental en el que el ratón permanece durante algunos minutos delante de un gato. Aun protegido en el interior de una caja de acrílico transparente, lejos de las garras del felino, el roedor casi siempre inicia el intento desesperado de huída como si nada lo separase de su predador.

Desde los primeros experimentos, Canteras observó que la mera exposición al gato aumentaba el nivel de actividad de algunas áreas del hipotálamo del ratón. Más específicamente, de un grupo de células llamado núcleo premamilar dorsal. Si bien contiene un conjunto pequeño de células son algunos miles de neuronas entre los miles de millones que existen en el cerebro, el núcleo premamilar dorsal mostró que es esencial para las reacciones de defensa. Sin esas neuronas, en lugar de permanecer inmóviles o intentar huir a los saltos, los ratos salían de la caja acrílica para explorar el ambiente delante del gato, como si el predador no estuviese allí. Se acercaban a menudo al gato como si no le temiesen más, según demostró Canteras en 1997 en un trabajo publicado en el Brain Research Bulletin, en colaboración con Silvana Chiavegatto y Luiz Ribeiro do Valle, ambos del ICB, y Larry Swanson, de la Universidad del Sur de California, Estados Unidos.

Desde los años 1920 se sabía que el hipotálamo estaba de algún modo involucrado en el comportamiento de defensa. Pruebas realizadas en la época por el fisiólogo estadounidense Archibald Bard con gatos con lesiones cerebrales detectaron una región posterior del hipotálamo importante para la manifestación de la llamada ira ficticia: una hiperreacción de defensa asociada al corte de conexiones de áreas profundas del cerebro con la más superficial, la corteza. Durante las décadas siguientes se mapearon otros centros del hipotálamo, pero nada se sabía sobre la función del núcleo premamilar dorsal hasta los años 1990. Durante el período que pasó en el laboratorio de Swanson, entre 1990 y 1992, Canteras diseccionó las conexiones de los núcleos de la región más central (la zona medial) del hipotálamo entre ellos, el premamilar dorsal, vinculados a la expresión de comportamientos innatos o aprendidos. De regreso a São Paulo, comenzó a hacer pruebas destinadas a entender de qué manera actuaban esas áreas del hipotálamo.

En el laboratorio de Canteras, el psicólogo Alessandro Cezario y la bióloga Erika Ribeiro Barbosa, en asociación con Marcus Vinícius Baldo, del Laboratorio de Fisiología Sensorial, del ICB, realizaron una secuencia más elaborada de pruebas. Ponían al ratón en una caja de acrílico y la comida en otra, conectada a la primera por un túnel. En una primera etapa, el ratón debía atravesar el túnel para llegar a la comida. Pero al llegar al sitio en que estaba la ración, se encontraba con un gato. Como resultado de ello, quedaba paralizado. Era la reacción de defensa esperada al miedo innato o incondicionado que exhibe naturalmente el roedor ante su predador, algo parecido a lo que debe sucederle a alguien al doblar en una esquina y encontrarse de repente con un perro con cara de pocos amigos.

En la segunda fase de pruebas, el roedor debía de recorrer el mismo trayecto para alimentarse, pero el gato no estaba más en el compartimento de la comida. Aun así, al entrar en el ambiente en que había visto al felino, el ratón congelaba sus movimientos por un tiempo, antes de empezar a explorar el local con cautela, como quien, por haber sido mordido por un perro delante de una casa, evitar posteriormente aquella vereda durante algún tiempo.

El objetivo del experimento era ver qué pasaba con el hipotálamo en situaciones que provocan miedo condicionado, cuando se produce la anticipación del peligro. También en ese caso el núcleo premamilar dorsal fue la región más activa. No obstante, si ese grupo de células era destruido antes de la primera fase del experimento (cuando el ratón encuentra al gato), el roedor perdía el miedo de explorar el lugar al día siguiente, cuando el felino no estaba más allá, según demostraron los investigadores en un artículo de 2008 publicado en el European Journal of Neuroscience. Ésa era una señal de que el roedor había perdido la capacidad de recordar el encuentro aterrador y de asociarlo con el ambiente en que había ocurrido. En un trabajo publicado online en enero de este año en Neurobiology of Learning and Memory, el equipo de Canteras demostró que la información va del núcleo premamilar dorsal a un centro que almacena las memorias asociadas con las emociones, como el miedo.

Inyectando directamente en el núcleo premamilar dorsal compuestos que bloquean el funcionamiento de las neuronas, el grupo del ICB verificó que tanto en el primero como en el segundo caso, la interrupción de la actividad de esa región reduce y mucho la activación de un área vecina: la sustancia gris periacueductal. Ubicada en el mesencéfalo (una estructura situada entre el cerebro y la médula espinal), la sustancia gris periacueductal controla las alteraciones cardiovasculares y de comportamiento que el animal exhibe ante el predador. También lleva a la liberación de sustancias analgésicas y otras que elevan el nivel de ansiedad. Un experimento descrito en 2007 en Science mapeó la actividad de la sustancia gris periacueductal de personas que participaban en un juego virtual en el cual eran perseguidas por un predador y demostró que el funcionamiento de esa región cerebral se intensifica a medida que la amenaza se acerca y aumenta la desesperación. Corroborando esas observaciones, trabajos recientes de Cristina Del-Ben y Frederico Graeff, de la USP de Ribeirão Preto, sugieren que alteraciones en esa región del mesencéfalo pueden constituir la base neurobiológica del trastorno de pánico.

Queda claro ahora que el buen funcionamiento del núcleo premamilar dorsal es fundamental para generar las reacciones de defensa ante el peligro (real o potencial). Sin él se pierde la capacidad de tener miedo, tan instintiva y esencial para la supervivencia de cualquier individuo y su especie como la necesidad de comer y procrear. Ese núcleo funciona como un amplificador de las señales relacionadas con la presencia del predador, explica Canteras, quien junto con Antonio Carobrez, de la Universidad Federal de Santa Catarina, verificó que la noradrenalina es un importante comunicador químico liberado en esa región en situaciones de miedo.

Antes de esos trabajos, experimentos realizados por el psicólogo Joseph LeDoux, de la Universidad de Nueva York, atribuían la coordinación de las respuestas al miedo a la amígdala, una estructura ubicada en el lóbulo temporal parecida a una almendra, que surgió en los primeros mamíferos. Se sabe que las amígdalas hay una en cada hemisferio cerebral reciben las informaciones visuales, auditivas y olfativas de la situación amenazadora y se creía que las mismas activaban directamente las neuronas de la sustancia gris periacueductal, responsable de las alteraciones que preparan el cuerpo para la lucha o para la huída.

Sin embargo, el trabajo de Canteras indica que no es exactamente así. Los estímulos que despierta la presencia del predador y los asociados al ambiente en que éste se encontraba son al principio compilados por la amígdala. Pero luego  convergen hacia el hipotálamo, donde son procesados en el núcleo premamilar dorsal, que los envía hacia la sustancia gris periacueductal.

Sumadas, esas observaciones indican que a lo mejor es preciso rever y refinar los modelos experimentales empleados desde hace décadas para comprender de qué modo reacciona el cerebro ante el miedo. Estos modelos se basan en las ideas planteadas en los años 1970 por el psicólogo estadounidense Robert Bolles, para quien el medo causado por amenazas reales (predador) y provocado por situaciones artificiales (descargas) activaría las mismas regiones del cerebro siempre que generasen el mismo tipo de respuesta.

Recientemente, Canteras obtuvo un indicio más de que el trayecto que el miedo recorre en cerebro puede variar según el tipo de amenaza. Simone Motta, del ICB, Swanson y él planearon un experimento en el cual la agresión partía no de un predador, sino de otro ratón. Ponían a un roedor durante algunos minutos en la jaula de un macho más fuerte, que vivía con una hembra. De entrada el valentón atacaba al intruso, quien como respuesta quedaba paralizado en señal de sumisión. Esta situación de peligro también involucra la activación del hipotálamo y de la sustancia gris periacueductal, pero de regiones distintas que las que se activan ante el predador, según afirmaron los investigadores en un artículo de 2009 publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences. En este caso, comenta Canteras, aumenta la actividad del circuito del hipotálamo relacionado con las interacciones sociales.

El proyecto
Bases neurales del comportamiento motivado (nº 05/59286-4); Modalidad Proyecto temático; Coordinador Newton Sabino Canteras – ICB/USP; Inversión R$ 1.173.284,17

Artículos científicos
MOTTA, S.C. et al. Dijocting the brains fear system reveals the hypothalamus is criti­cal for responding in subordinate conspecific intruders. PNAS. v. 106, n. 12, p. 4.870-875. 24 mar. 2009.
CEZARIO, A.T. et al. Hypothalamic sites responding to predator threats the role of the dorsal premammillary nucleus in unconditioned and conditioned antipredatory defensive behavior. European Journal of Neuroscience. v. 28, n. 5, p.1.003-15. 2008.

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