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Genética

Más mutaciones asociadas a la baja estatura

Test de ADN revelan el origen del 15% de los casos de déficit de crecimiento sin causa conocida en niños

Un investigador muestra el área con alteraciones en el genoma de un niño con baja estatura

Léo Ramos Chaves

Cuando un pediatra detecta déficit de crecimiento en un niño en un grado que puede derivar en problemas de adaptación en su vida adulta inicia un proceso de investigación para diagnosticar la razón de la baja estatura. En caso de no identificar la causa, algo que ocurre la mayoría de las ocasiones, el caso se registra como idiopático. El médico determina que la baja estatura del paciente no tiene un motivo específico y, eventualmente, puede recomendarle un tratamiento hormonal, generalmente basado en el uso de hormona del crecimiento (GH). Sin embargo, estudios recientes que comprendieron test genéticos más abarcadores con niños que tenían ese perfil están logrando revelar el origen para una parte significativa de los casos que antes quedaban relegados a la incertidumbre clínica. En algunos casos, la identificación de la causa del problema puede evitar un tratamiento innecesario para aquellos niños en los cuales la GH no funciona.

El trabajo que llevó a cabo el equipo del endocrinólogo Alexander Jorge, de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP), publicado en el mes de junio en la revista Journal of Clinical Endocrinology and Metabology, constituye un ejemplo de que vale la pena averiguar las causas genéticas en casos inciertos. Él y sus colaboradores realizaron test genéticos a 55 niños diagnosticados con baja estatura idiopática. Estos generalmente forman parte del 2% más bajos de su sexo y su franja etaria y, cuando el patrón de crecimiento se mantiene durante la infancia y la adolescencia, puede que lleguen a la vida adulta con una estatura máxima de 1,60 metros (m), en el caso de los varones, y de 1,50 m entre las mujeres. La mayoría de los casos son niños sanos, aunque pueden ser objeto de burlas y desarrollar traumas emocionales a causa de su estatura. Muchos de ellos se recuperan espontáneamente, luego de una etapa inicial de crecimiento reducido.

De las 55 personas que participaron en la investigación, ocho tenían baja estatura porque presentaban mutaciones en genes ya descritos en la literatura científica como importantes para el crecimiento. Ese resultados se sumó a las evidencias aportadas por un estudio realizado al final de 2017, coordinado por investigadores del Instituto de Genética Humana de la Universidad de Erlangen-Núremberg, en Alemania, que monitoreó 200 casos similares y detectó explicaciones genéticas relevantes para 31 de ellos.

Los dos artículos indican que el conocimiento genético actual puede explicar el 15% de los casos de déficit de crecimiento anteriormente considerados sin causas específicas. Se arribó a ese resultado mediante la adopción de un test que busca mutaciones en un conjunto (panel) de centenas de genes. El análisis cuesta alrededor de 800 reales en los centros de investigación y puede llegar a costar 2.500 reales en institutos privados. “La baja estatura idiopática es una descripción clínica y no necesariamente un problema de salud”, relata Jorge.

El tratamiento para los niños con baja estatura, cuando se recomienda, consiste en el suministro de hormona del crecimiento. Generalmente es seguro, pero caro: puede costar más de 3 mil reales por mes con una duración de al menos cinco años. También exige la aplicación diaria de inyecciones y la tasa de abandono puede llegar al 20%, porque la terapia no siempre brinda un beneficio significativo. “Uno de cada cuatro niños con baja estatura idiopática no presenta una respuesta satisfactoria al uso de la hormona del crecimiento”, informa el investigador.

Medicina personalizada
Los test genéticos, según algunos expertos, pueden ayudar a develar la causa de la baja estatura y a personalizar el tratamiento, evitando, por ejemplo, el uso de hormona del crecimiento en los casos de alteraciones genéticas que está comprobado que no responden a ese compuesto. También permiten la búsqueda de terapias que actúen específicamente sobre los genes alterados, generando una oportunidad para mejorar la calidad de vida de los pacientes y reducir los gastos en análisis innecesarios y terapias ineficaces.

“Llegó la hora de cambiar el paradigma acerca de cómo abordamos el diagnóstico de baja estatura”, escribió el endocrinólogo Andrew Dauber, del Sistema Nacional de Salud Infantil de Estados Unidos, en un artículo que salió publicado en julio, también en la Journal of Clinical Endocrinology and Matabology, en el cual comenta los estudios de la USP y de los alemanes. “El beneficio de los test genéticos supera con creces a los test hormonales tradicionales para esa población de pacientes [idiopáticos]”. Según Dauber, esto plantea un interrogante acerca de cuándo los test genéticos deben tornarse análisis de primera instancia para los niños con trastornos de crecimiento que no manifiestan deficiencias hormonales y son sanos en otros aspectos. Si se los realiza al comienzo de la evaluación clínica del paciente, podrían evitarse aquellos análisis a los cuales se somete normalmente a los niños con baja estatura, tales como los análisis de cariotipo (composición de los cromosomas), imágenes por resonancia magnética y baterías de test hormonales.

En el trabajo del grupo de la USP se analizaron las secuencias de 388 genes asociados a la baja estatura. Para algunos de los niños también se secuenció toda la porción del genoma que codifica proteínas, el exoma, en busca de mutaciones aún desconocidas que pudieran afectar el crecimiento. “Es algo muy difícil asociar un gen a la baja estatura”, comenta la bióloga Bruna Lucheze Freire, quien realiza un doctorado en endocrinología bajo la supervisión de Jorge y es una de las autoras del artículo. “En nuestro estudio, detectamos genes conocidos y otros genes candidatos a presentar tal asociación”. La idea es alentar, o no, la decisión de tratar con la hormona del crecimiento a un niño con baja estatura.

Los investigadores de São Paulo descubrieron, por ejemplo, que la baja estatura de uno de los pacientes residía en una mutación en el gen Acan, causante de un problema en el cartílago del crecimiento que suele revertirse con dosis de GH. Otro caso estaba asociado a una mutación en el gen PTPN11 que provoca el síndrome de Noonan, que puede causar alteraciones (dimorfismos) en el rostro y problemas cardíacos, además de baja estatura. Sin embargo, esa mutación no responde bien al tratamiento hormonal. Un diagnóstico genético precoz podría haber apresurado la decisión de tratar con dosis de hormona del crecimiento en el primer caso y evitado el procedimiento en el segundo paciente.

Otra constatación del trabajo indica que muchos de los genes implicados en casos que otrora se consideraban idiopáticos están relacionados con el cartílago del crecimiento, localizado en las extremidades de los huesos de los niños y adolescentes. El conocimiento al respectó del modo en que esos genes regulan el desarrollo de esos cartílagos puede ayudar en la identificación de compuestos que sirvan para tratar el origen del déficit de crecimiento. “Un medicamento que actúa directamente sobre el cartílago del crecimiento ya sorteó los test clínicos iniciales y estará en el mercado a la brevedad”, comenta Jorge. “Hay buenas posibilidades de que el mismo tenga efecto en la estatura de los pacientes con mutaciones en los genes asociados al cartílago del crecimiento, tales como el Acan”.

Proyecto
Nuevos abordajes y metodologías en la investigación genético-molecular de los trastornos del crecimiento y desarrollo puberal (nº 13/03236-5); Modalidad Proyecto Temático; Investigador responsable Alexander Augusto de Lima Jorge (USP); Inversión R$ 3.358.799,81

Artículos científicos
FREIRE, B. L. et al. Multigene sequencing analysis of children born small for gestational age with isolated short stature. Journal of Clinical Endocrinology and Metabology. v. 104, n. 6, p. 2023-30. jun. 2019.
DAUBER, A. Genetic testing for the child with short sta­ture – Gas the time come to change our diagnostic paradigm? Journal of Clinical Endocrinology and Metabology. v. 104, n. 7, p. 2766-9. jul. 2019.

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