Los resultados iniciales de algunos ensayos a pequeña escala que se llevaron a cabo en países tales como el Reino Unido y España indican que la adopción de lo que se ha denominado vacunación heteróloga contra el covid-19 parece ser segura y eficaz. En ciertos casos, hay indicios de que la combinación de vacunas produce una mejor respuesta inmunológica que dos dosis de un mismo agente inmunizante. En este esquema alternativo, la primera dosis de la vacuna es diferente a la segunda. La posibilidad de combinar productos distintos ha cobrado impulso ante la falta de dosis de un mismo inmunógeno para completar el esquema de vacunación estándar en ciertos lugares del mundo. A excepción de la vacuna de Janssen, que confiere protección con una sola aplicación, el resto de las vacunas aprobadas para su uso requieren dos dosis.
Otro factor que impulsa este tipo de investigación es el informe de efectos secundarios graves muy raros, como trombosis, por ejemplo, en personas, especialmente mujeres, que recibieron la primera dosis de la vacuna desarrollada por la Universidad de Oxford, en el Reino Unido, en colaboración con el laboratorio farmacéutico AstraZeneca. Para aquellos individuos con mayor riesgo de presentar efectos colaterales que ya han recibido una dosis de la vacuna de AstraZeneca, la alteración del tipo de inmunógeno que se les inoculará en la segunda aplicación podría ser una alternativa más recomendable. En varios países, tales como el Reino Unido, España, Suecia, Francia, Italia y Canadá, las personas que recibieron la primera dosis de AstraZeneca están siendo autorizadas a recibir una segunda aplicación de otro compuesto, generalmente el de Pfizer/BioNTech, elaborado a partir de la tecnología de ARN mensajero. El 26 de julio, el Ministerio de Salud de Brasil recomendó oficialmente el uso de la vacuna de Pfizer o la CoronaVac como segunda dosis para embarazadas y puérperas que recibieron inicialmente el inmunizante de AstraZeneca. El municipio de Río de Janeiro ya había adoptado esta metodología desde finales de junio.
Los datos del estudio coordinado por la Universidad de Oxford en el cual participaron 830 voluntarios mayores de 50 años indican que no habría inconvenientes en mezclar vacunas elaboradas con base en diferentes tecnologías. En este trabajo, que salió publicado en junio como un artículo en el formato de preprint (sin revisión por pares) en un repositorio científico, se evaluó el empleo de dos combinaciones. En una de ellas se aplicó la primera dosis con la vacuna génica de Pfizer, que utiliza la técnica de ARN mensajero para producir el antígeno del virus Sars-CoV-2, y la segunda con el compuesto inmunizante de AstraZeneca, que emplea un adenovirus de chimpancé (inocuo para los seres humanos) para introducir la proteína denominada spike (espícula) del nuevo coronavirus, y de este modo estimular una respuesta inmune. El otro esquema de vacunación invirtió el orden de los inmunógenos aplicados.
Tomaz Silva / Agência Brasil
En la lucha contra la poliomielitis se utiliza una combinación de vacunas distintas: un inmunógeno de administración oral…Tomaz Silva / Agência BrasilEn ambos casos se registró un aumento de las concentraciones de los anticuerpos contra el Sars-CoV-2 del tipo IgG, presentes en la sangre y una mayor producción de células T de defensa. “Los resultados muestran que, cuando se administran con un intervalo de cuatro semanas, ambos formatos inducen una respuesta inmunológica superior al marco establecido para el esquema estándar de la vacuna Oxford/AstraZeneca”, resumió Matthew Snape, virólogo de Oxford e investigador líder del estudio en un comunicado a la prensa emitido a finales de junio. El grupo de Snape también publicará los resultados de dos ensayos efectuados con un intervalo de tiempo mayor, de 8 a 12 semanas entre la primera y la segunda dosis. Este esquema es el habitual en los países que aplican el inmunizante de Oxford/AstraZeneca.
Este es también el caso de Brasil, que fabrica la vacuna británica en la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz), en Río de Janeiro. “Los resultados de este estudio son muy buenos y muestran que es posible reducir el intervalo entre dosis de vacunas diferentes manteniendo una buena respuesta inmunológica”, dice el inmunólogo Daniel Youssef Bargieri, coordinador del Núcleo de Investigaciones en Vacunas de la Universidad de São Paulo (USP). Según él, como actúan de forma diferente en el organismo, las vacunas elaboradas con tecnologías distintas acaban comportándose en forma complementaria. “La inmunización no es una ciencia exacta. Aúna conocimiento, investigación y también una parte empírica”, pondera Youssef Bargieri. “Desde el punto de vista inmunológico, el uso de vacunas distintas es una cuestión de sentido común. Y, por cierto, no es una novedad”.
Antes que los británicos, un grupo de investigación del Instituto de Salud Carlos III, en Madrid (España), había dado a conocer en mayo los datos preliminares −y prometedores− del ensayo clínico CombiVacS. El trabajo evaluó la respuesta inmunológica y la seguridad de la aplicación de una vacunación heteróloga en un grupo de 663 personas con edades comprendidas entre 18 y 60 años. Dos tercios de los voluntarios recibieron la primera dosis de la vacuna AstraZeneca y, al menos ocho semanas más tarde, la segunda con el inmunizante de Pfizer. El tercio restante, que funcionó como grupo de control, recibió solamente la primera dosis de la vacuna británica durante el período de análisis del estudio. Dos semanas después de haber recibido la dosis de refuerzo con el inmunógeno de Pfizer, los individuos con la inmunización mixta poseían 150 veces más anticuerpos contra el covid-19 que los del grupo de control. Con el empleo de la vacunación heteróloga tan solo se constataron reacciones leves a moderadas, que desaparecieron durante los dos o tres días posteriores a la recepción de la segunda dosis. El estudio de los españoles fue publicado en un repositorio de preprints a finales de mayo.
Como la tendencia que se observa indica que el nuevo coronavirus continuará circulando entre los seres humanos, lo que implicaría un plan de vacunación anual o a intervalos de dos en dos años al menos, la alternancia del tipo de inmunizante podría resultar útil para el éxito de las futuras campañas de vacunación. Esta práctica sería beneficiosa, tanto desde el punto de vista de la logística –se aplicaría la vacuna que estuviera disponible– como en lo concerniente al control inmunológico del covid-19. El uso continuado de una misma vacuna podría hacer que la eficiencia de este tipo de intervención pierda efecto con el paso del tiempo, e incluso más en un contexto en el que el virus está en constante evolución y surgen nuevos linajes del Sars-CoV-2.
Tomaz Silva / Agência Brasil
…y otro inyectableTomaz Silva / Agência BrasilSiempre se hace mención a la inmunización contra la poliomielitis como un ejemplo exitoso del empleo conjunto de vacunas desarrolladas a partir de distintas tecnologías contra una misma enfermedad. Existen dos vacunas, la Salk, en formato inyectable, y la Sabin, de administración oral. En el caso de la Salk, se trata de un virus inactivado. Las gotitas de la Sabin contienen el virus vivo, aunque atenuado. En la actualidad, las primeras dosis que se les administran a los niños son de Sabin y para los refuerzos de utiliza Salk.
“La combinación de vacunas tiene mucho sentido porque esta estrategia induce en el organismo una respuesta más amplia contra el coronavirus”, dice el inmunólogo Alessandro Farias, de la Universidad de Campinas (Unicamp). A la par de su trabajo cotidiano, en 2020 el investigador dirigió una fuerza de tareas en Campinas para el desarrollo de exámenes de prueba contra el covid-19 durante los meses iniciales de la pandemia. “Con el paso del tiempo, el sistema inmunológico podría desarrollar una respuesta de defensa contra el adenovirus de la vacuna de AstraZeneca antes de que este vector pueda cumplir su papel llevando la espícula del Sars-CoV-2 al interior de las células. Si esto ocurre, la vacuna perderá eficacia”, explica Farias. El investigador considera que la alternancia de vacunas también será importante en términos de distribución de los inmunizantes por regiones geográficas de gran extensión, como sucede en el interior de Brasil. “Empero, de momento nuestro problema todavía es otro: faltan vacunas para todos”, recuerda.
Aunque los test británicos demostraron que, independientemente del orden de aplicación de las vacunas, la estrategia combinada produce respuestas inmunológicas robustas, pudieron observarse algunas diferencias. El par AstraZeneca-Pfizer, con esa secuencia de aplicación, indujo más anticuerpos y aumento de células T de defensa que la combinación Pfizer-AstraZeneca. De todas formas, cualquiera de las dos combinaciones generó más anticuerpos que la aplicación estándar de dos dosis de AstraZeneca. Sin embargo, el esquema que produjo la respuesta inmunológica más sólida fue el empleo de dos dosis de la vacuna de Pfizer.
Según Andrew Ustianowski, director clínico del programa de vacunación contra el covid-19 del Instituto Nacional de Investigaciones Médicas del Reino Unido, es importante avanzar en el conocimiento de la acción de las nuevas vacunas contra el coronavirus. “El esquema de dos dosis de AstraZeneca es altamente eficaz y ha servido para salvar muchas vidas. El hecho de que ahora sepamos que este inmunizante también funciona bien cuando se lo combina con la vacuna de Pfizer permite lograr una mayor flexibilidad a la hora de vacunar a un mayor número de personas en todo el mundo”, dijo Ustianowski en junio, en el material de divulgación del estudio, cuando se anunciaron los resultados de los primeros ensayos al respecto de la combinación de vacunas.
Steffen Seibert / Gobierno de AlemaniaEn Alemania, dos estudios publicados como preprints en junio, en el repositorio medRxiv, arribaron a resultados similares a los obtenidos en el Reino Unido y en España. En un trabajo coordinado por un equipo de la Charité Universitätsmedizin, en Berlín, se comparó la seguridad y la eficacia del esquema combinado (Oxford/AstraZeneca + Pfizer) con el empleo de dos dosis del inmunizante desarrollado con la técnica del ARN mensajero. La investigación se llevó a cabo con 340 trabajadores del área de la salud de la capital alemana, quienes recibieron, alternativamente, el esquema combinado con un intervalo de 10 a 12 semanas entre las dos dosis de vacunas distintas o la estrategia convencional con dos inyecciones del inmunizante de Pfizer en un período de tres semanas. Tres semanas después de la administración de la segunda dosis, el grado de protección inmunitaria del esquema combinado fue levemente mayor al del abordaje estándar. Un segundo estudio con un diseño similar, también en Alemania, realizado con 216 empleados de la Universidad del Sarre (en el estado federado homónimo), arrojó conclusiones similares.
Pese a que aún hacen falta más tiempo e investigaciones para determinar minuciosamente la eficacia real y la seguridad a largo plazo de combinar dos vacunas distintas contra el covid-19, las evidencias preliminares a favor del empleo de ese esquema de vacunación alternativo parecen ser satisfactorias. Según informa la prensa alemana, la canciller Angela Merkel, jefa de gobierno del país, fue aconsejada por su equipo médico para que recurriera a dicho procedimiento. Recibió como primera dosis la vacuna de AstraZeneca. La segunda inyección fue con el inmunizante de la empresa farmacéutica Moderna, otra vacuna del tipo de ARN mensajero. En Alemania se recomienda que todas aquellas personas inmunizadas inicialmente con el producto de AstraZeneca reciban una segunda dosis de una vacuna con la tecnología de ARN mensajero.
Artículos científicos
LIU, X. et al. Safety and immunogenicity report from the com-CoV study – A single-blind randomised non-inferiority trial comparing heterologous and homologous prime-boost schedules with an adenoviral vectored and mRNA Covid-19 vaccine. SSRN (preprint). 25 jun. 2021.
HILLUS, D. et al. Safety, reactogenicity, and immunogenicity of homologous and heterologous prime-boost immunisation with ChAdOx1-nCoV19 and BNT162b2: A prospective cohort study. medRxiv (preprint). 2 jun. 2021.
BOROBIA, A. M. et al. Reactogenicity and immunogenicity of BNT162b2 in subjects having received a first dose of ChAdOx1s: Initial results of a randomised, adaptive, phase 2 trial (CombiVacS). SSRN (preprint). 27 may. 2021.
