Eduardo CesarEran las 10:20 del domingo 17 de mayo cuando Pedro, un adolescente delgado y un tanto tímido, entró en un aparato de resonancia magnética en el Instituto de Radiología de la Universidad de São Paulo (USP). Acababa de responder a una larga secuencia de preguntas sobre cómo andaban sus emociones y su comportamiento en casa, en la escuela y con los amigos, y pasaría los 40 minutos siguientes acostado en el interior del aparato, que produciría casi 6 mil imágenes de su cerebro. Actualmente con 17 años, Pedro integra un grupo de 2.512 niños y adolescentes de São Paulo y Porto Alegre –alrededor del 60% de ellos corre alto riesgo de desarrollar trastornos psiquiátricos– que vienen siendo sometidos desde 2009 a un seguimiento a cargo de investigadores del Instituto Nacional de Psiquiatría del Desarrollo para Niños y Adolescentes (INPD). Esos niños y niñas participan en un estudio pionero en América Latina que apunta a identificar las alteraciones en la estructura y en el funcionamiento del cerebro que caracterizan su maduración sana y las modificaciones que indican el riesgo de desarrollar trastornos psiquiátricos.
Los resultados más importantes de esta investigación empezaron a salir a luz en los últimos meses. Los datos psicológicos, bioquímicos y de neuroimágenes recabados en 2009 y 2010, durante la primera fase del proyecto, sugieren que en la transición de la infancia a la adolescencia los sistemas cerebrales de los jóvenes sanos pasan por transformaciones distintas a las que ocurren en aquéllos más propensos a presentar problemas psiquiátricos. Médicos y otros profesionales del área de salud mental esperan que, una vez conocidas en detalles, las alteraciones indicadoras de una evolución indeseable puedan utilizarse como marcadores de riesgo de trastornos mentales: señales que surgen antes de que el problema se manifieste. En caso de que se descubran marcadores eficientes, quizá sea posible intervenir precozmente, para proteger el cerebro e intentar evitar que la enfermedad se instale.
“Aspiramos a algún día poder identificar precozmente a los individuos con riesgo elevado de padecer trastornos mentales”, dice Euripedes Constantino Miguel, docente del Departamento de Psiquiatría de la Universidad de São Paulo (USP) y coordinador de la investigación. “De contar con parámetros para ello, quizá se logre planificar acciones para poner al cerebro nuevamente en su trayectoria normal de desarrollo.”
EDUARDO CESAREstudio por imágenes realizado en la USPEDUARDO CESAR
“Sería una gran transformación en el área de salud mental”, afirma el psiquiatra Rodrigo Bressan, coordinador del Laboratorio Interdisciplinario de Neuroimágenes y Cognición (LiNC) de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), coordinador de investigación del INPD y responsable de la parte de imágenes y biomarcadores del proyecto, en el cual toman parte investigadores de la Universidad Federal de Rio Grande do Sul (UFRGS) y de la Universidad Federal del ABC (UFABC). “Actualmente no es posible prevenir el surgimiento de trastornos mentales. En la mayoría de los casos, la psiquiatría entra en escena después de que la enfermedad se ha establecido y los tratamientos se concentran en administrar medicamentos y psicoterapia para controlar los síntomas y reducir los perjuicios que la misma le ocasiona al individuo.”
Por detrás de la búsqueda de marcadores de riesgo de encuentra el reconocimiento cada vez mayor de la naturaleza médica de los trastornos mentales. “Las enfermedades psiquiátricas no se entienden actualmente sólo como trastornos de la mente o del comportamiento”, explica Bressan. “Son también enfermedades del cerebro, un órgano complejo y de gran plasticidad, que sufre un gran influjo del ambiente, especialmente como consecuencia de las interacciones sociales”, añadió.
La propuesta teórica más aceptada por la medicina y por la psicología explica los trastornos mentales como el resultado de la interacción entre las condiciones sociales, económicas, psicológicas y culturales en que vive el individuo –son los llamados factores ambientales– y su propensión a desarrollar el problema, determinada por sus características genéticas. La evolución de los estudios por imágenes permitió observar el cerebro in vivo y asociar alteraciones sutiles en sus estructuras –un volumen un poco aumentado o disminuido, o incluso un patrón de activación anormal de una red neuronal– a variaciones de comportamiento. Son alteraciones mucho más tenues que las verificadas en enfermedades neurodegenerativas tales como el Parkinson y el Alzheimer.
EDUARDO CESARParticipante en el estudio pasa por simulación antes de someterse a una resonanciaEDUARDO CESAR
En una conferencia TED realizada en 2013 en California, Thomas Insel, director del Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos, utilizó la infraestructura de tránsito de una ciudad como metáfora de lo que sucede en el cerebro en el primero y en el segundo caso. Las enfermedades neurodegenerativas causan pérdida de células y provocan grandes lesiones, que corresponderían a la inundación de un área de la ciudad o incluso a la caída de un viaducto. En tanto, los trastornos mentales podrían compararse con un desajuste en la red de semáforos. Ambos problemas obstaculizan el tránsito, pero el primer tipo suele causar alteraciones permanentes, en tanto que el segundo puede reajustarse más fácilmente, si se lo detecta precozmente.
Al mismo tiempo, estudios epidemiológicos han empezado a dar cuenta de indicios de que los problemas de salud mental, aparte de ser crónicos, costosos y altamente incapacitantes, también comienzan temprano. En 2005, el sociólogo Ronald Kessler, experto en epidemiología de salud mental de la Universidad Harvard, en Estados Unidos, publicó un estudio en el que muestra que el 50% de los casos empieza antes de los 14 años de edad y el 75% hasta los 24 años. Sumadas, estas evidencias favorecen la idea de que los trastornos psiquiátricos son producto de problemas del neurodesarrollo. Situaciones repetidas de malos tratos físicos y psicológicos y otros eventos estresantes vividos durante la infancia y la adolescencia interactuarían continuamente con genes que determinan la vulnerabilidad a problemas psiquiátricos, generando alteraciones en el funcionamiento y en la estructura de las redes cerebrales. “A partir de determinado punto, las alteraciones acumuladas se volverían suficientes para producir los síntomas del las enfermedades psiquiátricas”, explica Miguel.
En el estudio con los niños y los adolescentes de São Paulo y de Porto Alegre, los investigadores están comparando las trayectorias de desarrollo cerebral tenidas como sanas (participantes sin síntomas psiquiátricos) con las que consideran desviantes (individuos con algunas señales de trastornos mentales o hijos de padres con enfermedad psiquiátrica diagnosticada). Al confrontar estas trayectorias, esperan encontrar patrones de maduración específicos que indiquen quién en el futuro puede enfermarse. Simultáneamente, apuntan a detectar en cambios en los niveles de compuestos encontrados en la sangre y alteraciones emocionales y de comportamiento que también puedan estar asociadas al surgimiento de trastornos psiquiátricos. A largo plazo, se espera obtener un conjunto de marcadores de riesgo confiables para el área de salud mental, algo semejante al que representan los niveles de presión arterial y las tasas sanguíneas de colesterol para las enfermedades cardíacas.
“La enfermedad cardíaca no empieza con la obstrucción arterial y el infarto, sino mucho antes”, recuerda Bressan. “Lo propio sucede con las enfermedades psiquiátricas”. Por esta razón, psiquiatras y neurocientíficos intentan descubrir algo que represente para los trastornos mentales lo mismo que el colesterol elevado significa para las enfermedades del corazón. Las redes neurales relacionadas con los síntomas psiquiátricos se organizan y se reorganizan más intensamente durante la infancia y la adolescencia y después se consolidan, lo que hace mucho más difícil alterarlas, aun con medicaciones o terapias. “El objetivo con la detección precoz e incluso antes de caracterizárselas como enfermedad es aumentar la eficiencia de los tratamientos, que es limitada”, dice el psiquiatra Luis Augusto Rohde, docente de la UFRGS y vicecoordinador del proyecto. “Actualmente, las medicaciones funcionan en tan sólo el 60% de los casos”, comenta.
Ya existen factores de riesgo mapeados para algunos trastornos mentales. Estudios internacionales con seguimiento de los participantes desde la infancia hasta la edad adulta mostraron que los abusos físicos y psicológicos sufridos durante los primeros años de vida y el uso de drogas en la adolescencia, por ejemplo, aparecen asociados a problemas psiquiátricos posteriormente. Al conocer en qué punto el desarrollo del cerebro empieza el camino típico, quizá sea posible tentar intervenir –alterando hábitos y otros factores ambientales– para que reanude la trayectoria normal. “Sabemos poco aún acerca de cómo transcurre el desarrollo de las estructuras cerebrales”, dice Bressan.
“Estamos empezando a aprender qué es lo que moldea el desarrollo del cerebro con las grandes cohortes [estudios de seguimiento de la salud de una población durante largos períodos]”, comenta el neurocientífico Tomáš Paus, de la Universidad de Toronto, Canadá, quien hace 15 años empezó uno de los primeros estudios de cohortes en salud mental del mundo. “Ése y otros grandes estudios longitudinales de cohortes proporcionan una oportunidad única de examinar la organización y el desarrollo del cerebro”, dice Julia Zehr, de la División de Trayectorias del Desarrollo de Enfermedades Psiquiátricas del Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos. “Todavía no se conoce mucho sobre el desarrollo cerebral, particularmente sobre los circuitos neurales en desarrollo, y sobre cómo influyen las regiones unas sobre otras de manera tal de moldear sus funciones”, explica.
Durante la primera fase del proyecto brasileño, los investigadores sometieron a 770 de los 2.512 participantes a exámenes de resonancia magnética para evaluar la estructura física del cerebro y mapearon el funcionamiento de algunas redes cerebrales. Con esos datos en manos, el estadístico y neurocientífico João Ricardo Sato, del Centro de Matemática, Computación y Cognición de la UFABC, empezó a mapear de qué manera el cerebro sano pasa por cambios a lo largo de la infancia y la adolescencia, concentrándose en la evolución de dos redes cerebrales: la red en modo estándar y la de control cognitivo.
Opuestas y complementarias
Más activa cuando se está en reposo, con la mente vagando, la red en modo estándar está asociada con la capacidad de una persona de volcarse a su mundo interior y reflexionar sobre sí misma (introspección) y a la capacidad de recordar eventos importantes de la propia vida (memoria autobiográfica), tales como dónde estaba cuando dio su primer beso. En tanto, la red de control cognitivo está integrada por áreas cerebrales accionadas cuando es necesario enfocar la atención en el mundo externo. Por ejemplo, hacer una prueba o realizar un cálculo, o contener e inhibir un comportamiento inadecuado como arrojarle un bollo de papel al profesor que está de espaldas.
Ésas dos redes funcionan en oposición: cuando una se encuentra más activa, la otra permanece menos activa, y viceversa. Sato empleó herramientas de un área de la matemática llamada teoría de grafos para evaluar de qué modo las características de esas dos redes cambian con la edad. En este abordaje se trabajan las regiones cerebrales como si fuesen los puntos o nodos de una red, y la simultaneidad de activación (conectividad funcional) de dos regiones como caminos que unen ambos puntos. Esta estrategia implica una ventaja con relación a los métodos de análisis de datos normalmente utilizados en los estudios del área de salud. Y permite tener una visión global de la organización de las redes de conectividad del cerebro.
El análisis de imágenes del cerebro de 447 niños sin señales de trastorno psiquiátrico con edades entre 7 y 15 años reveló que, en general, la conexión entre los puntos de esas redes se vuelve más robusta con la edad. Esto significa que la comunicación entre las áreas cerebrales se vuelve más intensa y sincronizada. “Estudios anteriores en los que se evaluaban variaciones en el volumen de las estructuras cerebrales ya indicaban que esto iba a suceder”, comentan Bressan. “Ahora captamos esas alteraciones ocurriendo en el cerebro en funcionamiento”, dice.
La jerarquía interna de esas redes también cambia entre el fin de la infancia y el comienzo de la adolescencia. Algunas áreas cobran relevancia, mientras que otras la pierden. Sato observó, por ejemplo, que la corteza prefrontal medial –el área cerebral asociada a la capacidad de pensamiento abstracto, la planificación y el control– exhibía un papel más destacado en los participantes de mayor edad. Lo propio sucede con dos áreas del giro del cíngulo, un pliegue más interno de la corteza cerebral ligado al control de las emociones y de la atención, a la capacidad de establecer lazos sociales y a la de prever y evitar situaciones desagradables. Con la edad, la región anterior y la región posterior del cíngulo pasan a mediar la conexión entre muchas áreas de las dos redes, comportándose como un entroncamiento de vías de tránsito con mucho movimiento.
Andreas Horn/ Instituto Max Planck para el Desarrollo Humano/ Wikipedia
Vista lateral, frontal e inferior: Red altamente integrada: áreas cerebrales que forman la red en modo estándar (amarillo) y las fibras que las conectanAndreas Horn/ Instituto Max Planck para el Desarrollo Humano/ WikipediaLas alteraciones en el estándar de actividad de esas redes están en acuerdo con lo que se conoce del desarrollo emocional y cognitivo humano. De la infancia a la adolescencia, características anatómicas sutiles de algunas áreas cambian, así como la manera en que se comunican entre sí. Estas transformaciones van acompañadas del desarrollo de distintas habilidades. Durante los primeros años de vida, el niño desarrolla la capacidad motora y llega a los 5 ó 6 años en condiciones de empezar a ser alfabetizado. A los 9 ha sofisticado su capacidad de comunicarse verbalmente y empieza a desarrollar a capacidad de hacer abstracciones matemáticas más complejas. De allí hasta la edad adulta controla cada vez mejor los impulsos y las emociones. “El niño es mucho más impulsivo: predomina en él la activación de áreas subcorticales [más profundas y evolutivamente primitivas] del cerebro que en el adolescente”, explica la bióloga Andrea Jackowski, experta en neuroimágenes del LiNC y una de las principales participantes en el estudio.
Para contar con una visión general de los cambios en el cerebro, Sato comparó al mismo tiempo de qué manera evolucionaba el patrón de actividad de 325 regiones cerebrales ya mapeadas por anatomistas. De manera simplificada, lo que cambia entre el niño y el adolescente es que el giro angular –el área de la corteza implicada en tareas importantes, tales como el procesamiento del lenguaje y de los números, el mantenimiento de la atención y la capacidad de rescatar memorias– cobra importancia en los adolescentes. Simultáneamente, algunas estructuras ubicadas en una región más interna y evolutivamente primitiva –los núcleos de la base, que integran informaciones emocionales y motoras – pierden relevancia.
Un hallazgo entusiasmó a los investigadores debido a sus posibles aplicaciones clínicas. Luego de conocer de qué manera madura la red en modo estándar en los participantes sanos, Sato y los otros investigadores decidieron analizar la evolución de dicha red en el cerebro de niños y adolescentes con síntomas de problemas psiquiátricos. Estudios anteriores ya asociaban alteraciones en el funcionamiento de la misma con la depresión y la ansiedad, signadas por síntomas más vinculados con la introspección, tales como la tendencia excesiva a escarbar en problemas.
Si alteraciones en ese funcionamiento estaban asociadas con alteraciones en el comportamiento y trastornos psiquiátricos, ¿los síntomas que exhibían algunos niños no serían señal de problemas de maduración de la red? Para dar respuesta a este interrogante era necesario ver de qué modo se modificaba la red con la edad e identificar qué alteraciones huían de lo esperado. Esto resulta complicado, pues las variaciones en la actividad cerebral son grandes en personas sanas y pueden volverse imprevisibles en quienes padecen trastornos psiquiátricos.
Sato, quien se graduó en estadística y llegó a trabajar en el mercado financiero antes de interesarse en neurociencia, durante su doctorado, decidió abordar el problema desde una óptica computacional: mediante el aprendizaje de máquina, que se utiliza para desarrollar herramientas capaces de aprender a reconocer patrones automáticamente, luego de expuestos a algunos ejemplos, al modo de los filtros de mensajes indeseables de e-mail.
El investigador creó un programa informático destinado a reconocer el patrón de actividad espontánea de la red en modo estándar de niños de distintas edades. Luego lo utilizó para evaluar retrasos en la maduración de la red cerebral en 622 niños y adolescentes que habían pasado por resonancia magnética funcional. La combinación de las herramientas de teoría de grafos y aprendizaje de máquina le permitió crear un índice de maduración cerebral, descrito en un artículo aceptado para su publicación en Journal of Child and Psychology and Psychiatry. Dicho índice tiene en cuenta el hecho, observado antes por el grupo brasileño y en muestras menores por investigadores extranjeros, de que las redes cerebrales cambian con la edad. Al confrontar el índice de maduración obtenido mediante el empleo del programa con la información sobre síntomas identificados mediante la aplicación de cuestionarios respondidos por los padres de los participantes, Sato verificó que los niños y los adolescentes con más señales de problemas psiquiátricos exhibían una red más inmadura.
¿Cuánto más inmadura? El investigador aún no ha hecho los cálculos, pero estima que el retraso de la maduración se ubica entre los dos y tres años. Esto puede significar que la red en modo estándar de un niño de 10 años de edad y síntomas psiquiátricos graves podría tener la misma madurez que la de un niño sano de 7 u 8 años. Los niños y los adolescentes con la red en modo estándar menos desarrollada, en general exhibían síntomas clasificados como internalizantes, frecuentes en la depresión y en la ansiedad. “Las pruebas tradicionalmente utilizadas para analizar información de las imágenes de resonancia no habrían permitido extraer este tipo de información”, dice Euripedes Miguel. “Esto sólo fue posible mediante la asociación de esas estrategias estadísticas más avanzadas.”
Este hallazgo no es importante únicamente porque hace posible medir la maduración de esa red, cuya función aún no se conoce bien. Es relevante también debido al potencial que representa para la psiquiatría. En caso de que se muestre efectivo durante las próximas etapas del proyecto y en otros estudios, el índice podrá convertirse en una forma de medir el riesgo de problemas psiquiátricos. “Un marcador de riesgo de este tipo permitiría que los exámenes por imágenes adquiriesen una nueva función en la psiquiatría”, comenta el médico Giovanni Salum, de la UFRGS, quien coordinó la recolección de datos en Porto Alegre. “Hoy en día se los utiliza solamente para eliminar hipótesis de problemas tales como tumores y lesiones.”
“Este indicador apunta al desarrollo de un marcador de riesgo; pero, para ser tenido como un marcador, debería tener un poder predictivo muy alto”, pondera Sato.
Para Miguel, la salida no sería contar con un sólo marcador. “Probablemente necesitaremos un conjunto de ellos: de imágenes, bioquímicos y de comportamiento”, dice. Por esta razón, además de la asociación entre los datos de imágenes y los síntomas, los investigadores también buscan una conexión entre los síntomas clínicos psiquiátricos y la alteración en los niveles de compuestos detectada en sangre.
En la Unifesp, la psiquiatra Elisa Brietzke y su equipo analizaron durante los últimos años muestras de sangre de 600 niños que participaron en los exámenes de neuroimágenes durante la primera etapa de la investigación. Buscaban compuestos que pudiesen indicar alteraciones cerebrales asociadas con un mayor riesgo de desarrollar enfermedades psiquiátricas y que, al mismo tiempo, funcionasen como marcadores bioquímicos de riesgo. Por ahora han hallado dos posibles: la eotaxina, un comunicador químico asociado con la inflamación, y el receptor 2 del factor de necrosis tumoral o TNFR2, una molécula que parece evitar la muerte de células cerebrales.
Los datos presentados en el encuentro anual de la Sociedad de Psiquiatría Biológica, realizado en mayo en Canadá, muestran que, simultáneamente, los niveles de eotaxina se encontraban más elevados y los de TNFR2 más bajos en la sangre de niños y adolescentes con más síntomas de problemas psiquiátricos. Según Brietzke, con esta combinación se pudo detectar con un buen nivel de precisión a los que eran hijos de mujeres que habían consumido alcohol durante la gestación, un agente agresor del sistema nervioso del feto. Niños y adolescentes hijos de padres con trastornos del humor (depresión o trastorno bipolar) tenían niveles más elevados de eotaxina en la sangre, en tanto que aquéllos cuyos padres padecían trastornos de ansiedad (fobias, pánico o ansiedad) presentaban tasas más bajas del neuroprotector TNFR2.
En simultáneo al trabajo de Sato y Brietzke, los investigadores del área clínica investigan formas de utilizar la información recabada mediante la aplicación de cuestionarios de salud mental en busca de comportamientos que sirvan como indicadores precoces del desvío de trayectoria del desarrollo cerebral. Un ejemplo de esto es el trabajo del psiquiatra Pedro Pan, investigador del LiNC, quien estudia el trastorno bipolar, signado por episodios alternados de depresión y de manía, una enfermedad de difícil diagnóstico en niños y adolescentes. Pan separó los 26 síntomas que exhibían 479 niños y adolescentes con señales de manía en dos grandes grupos: el de exuberantes, que incluye a los individuos excesivamente entusiastas, que hablan muy rápido y se muestran plenos de energía, por ejemplo; y el de escaso control, integrado por personas con señales de exasperación excesiva, dificultades para controlar los pensamientos y que no se preocupan con el peligro, entre otras. Al comparar ambos tipos de síntomas con los perjuicios que causaban en la vida de los niños, de acuerdo con el relato de los padres, se verificó que los síntomas de escaso control permitían identificar los casos más graves, que probablemente requerían de tratamiento.
Los investigadores esperan reforzar los hallazgos iniciales al analizar los datos de la segunda fase del proyecto, recolectados desde finales de 2013. A mediados de mayo, los casi 30 investigadores que integran las equipos de São Paulo y Porto Alegre habían concluido la evaluación neuropsicológica hecha a domicilio de casi dos mil participantes, alrededor del 80% del total atendido durante la primera fase. De los 770 chicos y chicas que realizaron los exámenes de resonancia en 2009 y 2010, alrededor de 300 –entre ellos Pedro– ya habían repetido los estudios hasta mayo. Otros 300 deben hacerlo hasta finales de año. “Al comparar los datos de la primera fase con los que están recabándose ahora”, dice João Sato, “lograremos una mayor precisión”. Al confrontar estas informaciones, se podrá verificar si las personas en riesgo desarrollaron efectivamente trastornos psiquiátricos.
Proyectos
1. Instituto Nacional de Psiquiatría del Desarrollo: un nuevo abordaje para la psiquiatría con enfoque en nuestros niños y su futuro (nº 2008/57896-8); Modalidad Proyecto Temático – INCT; Investigador responsable Euripedes Constantino Miguel Filho (IPq-FM-USP); Inversión R$ 5.695.960,92 (FAPESP y CNPq).
2. Cohorte de alto riesgo para trastornos psiquiátricos en la infancia: seguimiento por neuroimágenes al cabo de tres años (nº 2013/08531-5); Modalidad Ayuda a la Investigación – Regular; Investigador responsable Andrea Parolin Jackowski (Unifesp); Inversión R$ 316.708,90 (FAPESP).
3. Aprendizaje de máquina en neuroimágenes: desarrollo de métodos y aplicaciones clínicas en trastornos psiquiátricos (nº 2013/10498-6); Modalidad Ayuda a la Investigación – Regular; Investigador responsable João Ricardo Sato (UFABC); Inversión R$ 110.925,07 (FAPESP).
Artículos científicos
SALUM, G. A. et al. High risk cohort study for psychiatric disorders in childhood: rationale, design, methods and preliminary results. International Journal of Methods in Psychiatric Research. dic. 2014.
SATO, J. R., et al. Age effects on the default mode and control networks in typically developing children. Journal of Psychiatric Research. nov. 2014.
SATO, J. R., et al. Decreased centrality of subcortical regions during the transition to adolescence: a functional connectivity study. Neuroimage. ene. 2015.
SATO, J. R., et al. Default mode network maturation and psychopathology in children and adolescents. Journal of Child Psychology and Psychiatry. may. 2015.
PAN, P. M. et al. Manic symptoms in youth: dimensions, latent classes, and asociations with parental psychopathology. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. 22 mar. 2014.
