Dos años después de la aparición de los primeros casos de covid-19 en China, el mundo sigue afrontando la pandemia del Sars-CoV-2. Con casi 9.000 millones de dosis de vacunas aplicadas en todo el planeta, en su mayor parte en las naciones de altos ingresos, el porcentaje de la población global con cobertura de vacunación completa supera el 47 %. Aunque esta proporción no sea suficiente para interrumpir la propagación del virus –más aún cuando las nuevas variantes, como en el caso de ómicron, ponen a prueba la eficacia de la inmunización–, se han registrado avances en otros frentes complementarios. La novedad más alentadora es la que se refiere a dos medicamentos antivirales, los primeros administrados por vía oral, con resultados clínicos prometedores: el paxlovid, de la empresa farmacéutica Pfizer, y el molnupiravir, de su homóloga Merck Sharp & Dohme (MSD) en asociación con la compañía de biotecnología Ridgeback Biotherapeutics.
El molnupiravir fue aprobado en carácter de emergencia en el Reino Unido a principios de noviembre, bajo la denominación comercial de Lavregio. El fármaco también ha sido autorizado por la Food and Drug Administration (FDA), la agencia reguladora de alimentos y medicamentos de Estados Unidos, y ha sido recomendado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el uso en pacientes que no necesitan oxígeno o que no corran riesgo de desarrollar la forma grave de la enfermedad.
Según la evaluación final de los resultados de un estudio global realizado por MSD, en el cual participaron 1.433 individuos de 170 países, Brasil inclusive, la administración del fármaco redujo en un 30 % las hospitalizaciones y muertes por covid-19 en los pacientes sintomáticos con al menos un factor de riesgo de evolución desfavorable de la enfermedad (obesidad, diabetes, enfermedad cardíaca grave o edad superior a los 60 años).
De los 709 voluntarios a los que se les suministró el molnupiravir, también llamado MK-4482 o EIDD-2801, 48 (el 6,8 %) fueron hospitalizados. Entre los 699 participantes que recibieron un placebo, 68 (el 9,7 %) fueron internados. Asimismo, para este último grupo se informaron nueve muertes contra un fallecimiento entre los que recibieron el antiviral. El tratamiento consistió en el suministro de dos dosis diarias de 800 miligramos (mg) de molnupiravir durante cinco días.
El comprimido de Pfizer, a su vez, fue autorizado por la FDA para su uso de emergencia en pacientes infectados con el Sars-CoV-2. El ensayo clínico realizado por la empresa farmacéutica fue diagramado para incluir a 3.000 voluntarios en 21 países, entre ellos Brasil. Los buenos resultados obtenidos permitieron reducir la muestra a 774 personas.
El medicamento suministrado hasta el tercer día desde el comienzo de los síntomas en pacientes con al menos un factor de riesgo redujo la necesidad de internación o muerte en un 89 %, en comparación con el grupo que recibió un placebo. Entre quienes recibieron el fármaco, menos del 1 % fue hospitalizado (3 personas de un grupo de 389), y no se registraron muertes, en tanto, requirió hospitalización o falleció el 7 % de los que tomaron placebo (27 individuos de un total de 385, 7 de los cuales murieron). Los pacientes fueron tratados durante cinco días con dos dosis diarias de 300 mg del paxlovid asociadas a 100 mg de ritonavir. Esta última droga se emplea en el tratamiento de pacientes con VIH y ayuda a aumentar el tiempo de acción del antiviral en el organismo.
AFP Photo / Pfizer
Producción del paxlovid en el laboratorio de Pfizer en Friburgo, AlemaniaAFP Photo / PfizerEstrategias diferentes
Según el monitoreo que lleva adelante The Biotechnology Innovation Organization, una organización mundial de la industria de la biotecnología, actualmente se encuentran en fase de desarrollo en todo el mundo 264 medicamentos antivirales contra el Sars-CoV-2, además de 233 vacunas y otros 364 tratamientos, lo que hace un total de 861 compuestos en curso de investigación y desarrollo para contener la pandemia. Las tecnologías candidatas a obtener aprobación para su uso como vacuna o medicamento actúan sobre el virus de diversas maneras.
“El mecanismo de funcionamiento del molnupiravir es de amplio espectro. Esto significa que potencialmente surte efecto sobre varios virus cuyo material genético está compuesto por ARN [los virus también pueden estar compuestos por ADN]. Es el caso de los arbovirus causantes del dengue, el chikunguña, el zika y del de la gripe”, explica Marina Della Negra, directora médica de MSD Brasil.
Della Negra comenta que el molnupiravir, desarrollado por científicos de la Universidad Emory, en Atlanta (EE. UU.), era hasta principios de 2020 un candidato para combatir otros virus, como el de la gripe. Finalmente, Ridgeback Biotherapeutics acabó adquiriendo la patente del molnupiravir y, tras la eclosión de la pandemia de covid-19 modificó el curso de su desarrollo, enfocándose en el Sars-CoV-2. Los ensayos clínicos comenzaron en abril y al mes siguiente Ridgeback firmó un acuerdo de colaboración con MSD.
Este relato ayuda a explicar la cualidad principal del nuevo fármaco. “Su mecanismo de acción consiste en inhibir la replicación de cualquier ARN viral. Básicamente, introduce en el organismo partículas análogas a los nucleósidos [unidades básicas de ARN o ADN] que forman el código genético del virus. Esto genera mutaciones e induce lo que llamamos catástrofe de error viral, es decir, el ARN se vuelve inviable y el virus no puede replicarse”, explica Della Negra. Esta característica hizo posible que un medicamento concebido inicialmente para combatir al virus causante de la influenza pudiera convertirse en un arma más en la lucha contra el Sars-CoV-2.
El hecho de que el molnupiravir altere el material genético del nuevo coronavirus también generó preocupación: ¿podría el medicamento causar mutaciones genéticas en los portadores del virus que provocasen efectos colaterales indeseables, como el desarrollo de un cáncer? Según Della Negra, los estudios con el molnupiravir han demostrado un bajo riesgo de genotoxicidad en los modelos in vivo, en el caso de ratas y otros roedores.
“Teóricamente existe un riesgo, pero en las investigaciones preliminares en animales, divulgadas por MSD, no se ha informado el incremento del riesgo de mutaciones. No obstante, se hacen necesarios estudios más amplios y a largo plazo, sostiene el infectólogo Eduardo Medeiros, de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp) y director científico de la Sociedad Paulista de Infectología (SPI).
El medicamento de Pfizer siguió un camino diferente. “Tenemos una biblioteca con miles de moléculas que se estudian y se someten a un cribado periódico para identificar si son prometedoras y viables para diversos propósitos. Como en el pasado ya hubo otros coronavirus, nosotros teníamos, por aprendizaje acumulado, una idea del tipo de molécula de nuestro catálogo que podría resultar eficaz contra un coronavirus emergente”, describe Marjori Dulcine, directora médica de Pfizer en Brasil. Ella explica que paxlovid es su nombre de uso comercial exclusivo en Estados Unidos. “Por el momento, la denominación para el resto del mundo es PF-07321332 o molécula 1332”.
El fármaco sigue un sentido contrario al del abordaje de su competidor de MSD: en lugar de actuar contra un amplio espectro viral, la molécula 1332 funciona exclusivamente contra el virus causante del covid-19. “Nuestra molécula es la primera que inhibe la proteasa 3CL, específica del Sars-CoV-2, que es clave para la replicación de su ARN. Mediante esta inhibición puntual, el medicamento interrumpe la proliferación del virus”, describe Dulcine. Las proteasas constituyen un tipo de enzimas que rompen los enlaces peptídicos entre los aminoácidos de las proteínas. El virus, al infectar a las células hospedadoras, normalmente produce una poliproteína que se divide en proteínas menores (proteólisis), importantes para la maduración y reproducción del Sars-CoV-2. La 3CL del nuevo coronavirus, cuando es inhibida por el medicamento, no logra completar la proteólisis de la poliproteína del virus, y así se interrumpe su reproducción.
En cuanto al riesgo de toxicidad del paxlovid, Medeiros opina que, teóricamente, los inhibidores de la proteasa del Sars-CoV-2 no tienen actividad contra las células humanas. “Sin embargo, creo que se necesitan realizar estudios para evaluar su toxicidad en el hígado y en la médula ósea. Los estudios a largo plazo son fundamentales para analizar los efectos adversos y la interacción con otros fármacos”.
