Comienza la inmunización en Brasil con la vacuna CoronaVac, la primera disponible en el país. Los expertos explican las controversias en torno a sus datos
La enfermera Mônica Calazans fue la primera persona en recibir la CoronaVac fuera de un ensayo clínico, dando inicio así a la vacunación contra el covid-19 en el país
Rodrigo Paiva/Getty Images
Exactamente 180 días después de que la empresa farmacéutica china Sinovac y el Instituto Butantan, de São Paulo, iniciaran la fase III del ensayo clínico Profiscov, cuyo propósito consistía en evaluar la eficacia y la seguridad de la vacuna de virus inactivado CoronaVac en alrededor de 13 mil profesionales de la salud de Brasil, el agente inmunizante fue inoculado en una brasileña común. La primera persona en recibirlo, el 17 de enero, fue la enfermera Mônica Calazans, de 54 años, quien trabaja en la Unidad de Terapia Intensiva (UTI) del Instituto de Infectología Emílio Ribas, en São Paulo.
El acto, que marcó el comienzo de la vacunación en el país y que contó con la presencia del gobernador paulista, João Doria, tuvo lugar minutos después de que la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa) autorizara en forma temporal el uso de emergencia de la CoronVac y del inmunizante Covishield, creado por el laboratorio suecobritánico AstraZeneca y la Universidad de Oxford, del Reino Unido, y producido por el Serum Institute, de la India. La autoridad de control avaló el uso en la población de las 6 millones de dosis importadas desde China por el Instituto Butantan y las 2 millones de dosis de la vacuna de Oxford adquiridas a la India por el gobierno brasileño.
En su resolución, el Consejo Colegiado de la Anvisa condicionó la autorización del uso de la vacuna CoronaVac a la firma de un acta de compromiso por el Instituto Butantan, en la cual se compromete a presentar más datos sobre la inmunogenicidad de la vacuna para el final de febrero. La inmunogenicidad es la capacidad que posee un agente causante de enfermedad de inducir en su hospedante la producción de anticuerpos, fundamentalmente neutralizantes, aparte de estimular la proliferación de células del sistema inmunológico. “Este dato es imprescindible para poder deducir la duración de la respuesta inmune en los individuos vacunados”, informó la Anvisa.
El aval a la CoronaVac se produjo al final de una semana en la que el inmunizante fue el centro de una polémica en cuanto a su eficacia. El 12 de enero, el gobierno paulista anunció que la vacuna obtuvo una eficacia global del 50,38 %, un índice ligeramente superior al umbral del 50 % recomendado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y las principales agencias reguladoras del mundo. Seis días antes, las autoridades estaduales habían dado a conocer las cifras preliminares de eficacia, que indicaban que la CoronaVac había reducido en un 78 % el riesgo de necesidad de atención médica por la enfermedad y proporcionaba un 100 % de protección contra los casos moderados y graves, aunque en estos es necesario una mayor cantidad de observaciones.
La demora en la publicación de las cifras, que se concretó en dos etapas, la falta de información cuando se comunicaron los primeros índices, momento en que no quedó claro que las tasas del 78 % y 100 % correspondían a una recorte del estudio, y el hecho de que la eficacia global de la CoronaVac –un 50,38 %– sea inferior a la de otras vacunas contra el covid-19 suscitaron críticas entre los expertos y generaron cuestionamientos acerca de la capacidad de la vacuna para frenar la pandemia en el país.
Etapa final de producción de la CoronaVac en el Instituto ButantanInstituto Butantan
Estudios científicos publicados previamente habían demostrado que la vacuna BNT162b2, de la compañía farmacéutica estadounidense Pfizer aliada a la startup alemana de biotecnología BioNTech, había logrado una eficacia del 95 %, mientras que el agente inmunizante del laboratorio farmacéutico estadounidense Moderna, denominado mARN-1273, había alcanzado un 94,1 %. Ambos resultados se dieron a conocer en el mes de diciembre en la revista New England Journal of Medicine. La fórmula de AstraZeneca/Oxford, que en Brasil tiene una alianza con la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz) de Río de Janeiro, obtuvo una eficacia promedio del 70,4 %, según un artículo publicado en la revista The Lancet, también en diciembre. Con todo, los expertos advierten que la eficacia de las vacunas no puede compararse en forma directa, dado que en los estudios clínicos se emplearon metodologías distintas, tal como se explicará más adelante.
Una tarjeta de presentación Pesquisa FAPESP escuchó a inmunólogos, virólogos, infectólogos y epidemiólogos para aclarar las dudas acerca de la eficacia de la CoronaVac. En primer término, los científicos consultados afirmaron en forma unánime que se trata de una vacuna que, ante el contexto de la enfermedad en el país, es adecuada, eficaz y segura. El Instituto Butantan informó que no hubo registro de ningún caso adverso grave relacionado con la fórmula.
“La gran tarjeta de presentación de la CoronaVac es el 78 % de disminución del número de casos de covid-19 que requieren de atención médica e internación”, comenta la infectóloga Raquel Stucchi, de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Campinas (FCM-Unicamp). “Si se tiene en cuenta su eficacia global de un 50 %, por estos días, con 60 mil casos diarios en el país, esa cifra caería a la mitad a medida que fuera aplicándose la vacuna. Para la coyuntura actual de la pandemia en el país, eso ya sería fabuloso”.
El inmunólogo Ricardo Gazzinelli, presidente de la Sociedad Brasileña de Inmunología (SBI) traza un análisis similar. “Si bien habría que ampliar la cantidad de eventos [individuos del estudio que manifestaron síntomas de covid-19 y dieron positivo en las pruebas del virus], se ha registrado una tendencia decreciente entre los vacunados de casos moderados y graves que requirieron internación. Asimismo, la cantidad de pacientes que necesitaron atención médica sin llegar a ser hospitalizados se redujo en forma significativa entre los que fueron vacunados. Son resultados importantes”, resalta Gazzinelli, investigador de la Unidad de Medicina Traslacional de la Fiocruz que funciona en la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP).
De acuerdo con el biólogo Flávio da Fonseca, presidente de la Sociedad Brasileña de Virología (SBV) y docente del Instituto de Ciencias Biológicas de la Universidad Federal de Minas Gerais (ICB-UFMG), la CoronaVac podrá mitigar la mortalidad del Sars-CoV-2 en el país y el problema de salud pública que ha acarreado la pandemia. “Esta es la peor crisis sanitaria de los últimos 50 años y hasta hace muy poco tiempo no había ninguna solución para el contexto brasileño. Siempre será mejor tener una vacuna que reduzca en un 50% las posibilidades de que alguien se enferme que no disponer de ninguna”, dice.
Los científicos hacen hincapié en que ciertas vacunas del Programa Nacional de Inmunizaciones (PNI) tienen una eficacia similar a la de la CoronaVac. “Ese es el caso de la vacuna contra la gripe [influenza], que los brasileños se aplican cada año. Su eficacia varía entre un 40 % y un 60 %”, comenta Da Fonseca. Otros ejemplos son las vacunas contra el rotavirus, que afecta al tracto digestivo causando cuadros graves de deshidratación, cuya eficacia ronda el 50 %, y la BCG, que previene la tuberculosis, cuyos índices fluctúan entre un 60 % y un 80 %.
“La BCG impide el desarrollo de la enfermedad, al igual que la CoronaVac. Uno puede contagiarse, pero no desarrolla la enfermedad, o en todo caso presenta síntomas leves”, subraya De Fonseca. “Son pocas las vacunas que bloquean totalmente la instalación y la replicación del virus en el organismo. La mayoría previenen la enfermedad. Incluso puede haber infección, pero sin importancia clínica ni aparición de la enfermedad”.
Los estudios de las principales vacunas que se desarrollaron para el nuevo coronavirus no tenían como objetivo evaluar su capacidad de para impedir la infección. “La búsqueda de vacunas contra el covid-19 está centrada, por ahora, en el control de los síntomas. Con el tiempo, podremos dedicarnos a una búsqueda de inmunidad que proteja contra la infección. Ninguno de los estudios actuales lo está midiendo, pero seguramente esa preocupación vendrá ni bien se pueda controlar la enfermedad y disminuir la cantidad de hospitalizaciones”, remarcó la SBI en un comunicado sobre la eficacia de las vacunas contra el covid-19.
“Es raro que ningún estudio haya medido la capacidad de las vacunas para evitar la infección”, advierte la inmunóloga Cristina Bonorino, miembro del comité científico de la SBI y docente de la Universidad Federal de Ciencias de la Salud de Porto Alegre (UFCSPA), en el estado de Rio Grande do Sul. “Al comienzo de la pandemia, cuando las empresas farmacéuticas iniciaron sus estudios, la comunidad científica reclamó que también midiesen la infección, y no solamente la enfermedad. La respuesta fue que eso era inviable, porque se debería testear semanalmente a todos los voluntarios con el PCR [el patrón oro de examen molecular para la detección del virus], retrasando la conclusión de los estudios”. Además, ese procedimiento encarecería los ensayos.
Idealmente, las vacunas deberían impedir la infección, además de la enfermedad. Sin embargo, es posible alcanzar la inmunidad colectiva si se vacuna a una gran cantidad de personas contra el covid-19, algo que en la práctica dificulta la circulación del virus. De hecho, la mayoría de las vacunas que se utilizan en la actualidad, tales como la del sarampión y la BCG, contra la tuberculosis, solo protegen contra el desarrollo de la enfermedad.
Embarque de lotes de la vacuna rumbo a los estados brasileñosRodrigo Paiva/Getty Images
El cálculo del índice Otro punto que generó dudas y causó revuelo en las redes sociales fue el cálculo que empleó el Instituto Butantan para arribar a ese 50,38 % de eficacia de la vacuna. En el artículo intitulado “¿Cuál es la eficacia real de la CoronaVac?”, que salió publicado en el periódico O Estado de S.Paulo, el biólogo Fernando Reinach cuestionó el índice divulgado por el instituto. “Me aboqué a cotejar minuciosamente los datos presentados y, con la ayuda de amigos epidemiólogos e ingenieros, rehíce las cuentas. […] Y el resultado es que la eficacia, tal como la definen todos los libros de epidemiología, es del 49,69 %”, escribió Reinach.
Para el epidemiólogo e infectólogo Marcelo de Carvalho Ramos, de la FCM-Unicamp, el índice divulgado por el Butantan –y posteriormente confirmado por la Anvisa– es correcto. Según él, en el cálculo en el que se obtuvo un 49,69 % se cometió el error de considerar tan solo el número absoluto de participantes y de enfermos en cada uno de los dos grupos de estudio, el de los que recibieron placebo (una sustancia inocua) y el de los que recibieron la vacuna. Según De Carvalho Ramos, lo correcto es computar también otra variable, el tiempo que cada voluntario estuvo expuesto al riesgo de contraer covid-19.
Para llegar a entender esa discrepancia de orden decimal, debe saberse que el análisis de la eficacia de la vacuna incluyó a 9.252 participantes, seleccionados entre los 12.508 voluntarios que recibieron la segunda dosis de la vacuna o del placebo al menos dos semanas antes. De aquel total, 4.653 recibieron ambas dosis de la vacuna y 4.599 el placebo. En el ensayo se detectaron 252 casos de covid-19, 85 de ellos en el grupo vacunado y 167 en el grupo de control.
Si se emplea el método que solamente toma en cuenta el número absoluto de participantes y de enfermos, la fórmula es sencilla. En primer lugar se debe calcular lo que se denomina coeficiente de incidencia de la enfermedad en cada uno de los grupos. Esto se hace calculando el cociente entre la cantidad de personas que se enfermaron por el total de voluntarios de cada grupo. En el caso de la CoronaVac, el coeficiente de incidencia en el grupo de control (CIC) fue de un 3,6312 %, mientras que el coeficiente de incidencia de los vacunados (CIV), fue del 1,8267 %. A continuación, se resta el CIV al CIC, y el resultado obtenido (1,8045 %) se divide por el CIC (3,6312 %). Una vez realizadas esas operaciones, se llega al mencionado 49,69 % de eficacia.
Sin embargo, si se tiene en cuenta el hecho de que los voluntarios no estuvieron durante un mismo tiempo expuestos al riesgo de contraer la enfermedad, dado que se incorporaron al estudio en momentos diferentes, según explica De Carvalho Ramos, debe utilizarse, en lugar del número absoluto de participantes expuestos al riesgo de infectarse, el recurso del cálculo de personas-año. “Esto se hace sumando el tiempo (en días) que los participantes de cada grupo permanecieron en el estudio y dividiendo el resultado por 365. Si dos pacientes se mantienen en el estudio por seis meses, ellos constituyen un paciente-año. Al coeficiente de incidencia resultante también se lo denomina densidad de incidencia”, explica el infectólogo de la Unicamp.
El Instituto Butantan informó que en el grupo de los vacunados hubo 724,62 personas-año y en el grupo de control fueron 706,42 personas-año. Al rehacer el cálculo con la fórmula descrita anteriormente y sustituyendo la cantidad de participantes de cada grupo por la cantidad respectiva de personas-año, se llega al mencionado 50,38 % de eficacia que indicó el estudio (obsérvese la infografía).
Al presentar el protocolo del ensayo clínico ante los entes regulatorios, las compañías farmacéuticas deben informar el método que emplearán para calcular la eficacia del producto en desarrollo. La elección metodológica debe definirse e informarse previo al inicio de los ensayos para permitir una evaluación imparcial de los datos resultantes. En el estudio de la CoronaVac, por ser de corta duración, en el cual el tiempo de exposición al virus de los voluntarios puede variar significativamente, el Butantan consideró más adecuado el cálculo basado en la densidad de incidencia.
Otras vacunas en el tapete El Instituto Butantan no fue el único que tuvo que dar explicaciones sobre la eficacia de su vacuna. Al divulgar los resultados preliminares de los estudios de su agente inmunizante, AstraZeneca y la Universidad de Oxford fueron criticadas duramente. Un error en el ensayo motivó que parte de los voluntarios recibieran media dosis de la vacuna seguida de una dosis completa, cuando se esperaba que se aplicaran dos dosis.
Como resultado de esa equivocación, se registraron tres índices distintos de eficacia: un 62 % para los que recibieron las dos dosis completas; un 90 % para el grupo vacunado inicialmente con media dosis, y un 70 %, un promedio de los dos índices anteriores. Ese cálculo fue cuestionado por una parte de la comunidad científica. Además, también generó extrañeza el hecho de que la eficacia se calculara a partir del análisis combinado de estudios realizados con protocolos distintos en diversos países (Reino Unido, Brasil y Sudáfrica). “No es correcto el cálculo de un 70 % como promedio de dos regímenes diferentes, uno de los cuales no figuraba en el diseño del estudio clínico”, dice Bonorino.
Más recientemente, el investigador Peter Doshi, de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Maryland, en Estados Unidos, y editor asociado de la revista científica BMJ, de la Asociación Médica Británica, cuestionó la transparencia de los datos relativos a las vacunas de Moderna y Pfizer. En un artículo de opinión publicado en BMJ, apuntó a lo que considera como inconsistencias en los estudios, fundamentalmente en el del inmunizante BNT162b2.
Según Doshi, Pfizer no tuvo en cuenta en el cálculo de eficacia a los miles de casos de su ensayo clínico calificados como “sospechosos de covid-19”; personas con síntomas de la enfermedad que no habían sido testeadas para detectar la presencia del virus. Un documento de la Food and Drug Administration (FDA), el ente regulador de medicamentos y alimentos de Estados Unidos, indicó “3.410 casos sospechosos, pero no confirmados de covid-19 en la población total del estudio, 1.594 de ellos dentro del grupo vacunado y 1.816 en el grupo al que se le suministró placebo”. “Basándome solamente en los síntomas, me parece plausible que la eficacia de la vacuna de Pfizer se ubique por debajo del límite del 50 %”, dijo Doshi, en declaraciones recogidas por Pesquisa FAPESP.
Vacunación de un indígena en una aldea en Maricá (Rio de Janeiro)Buda Mendes/Getty Images
El editor de BMJ también apuntó otros problemas a partir del análisis del documento de la FDA, como la exclusión de 317 individuos del estudio efectuado por Pfizer debido a “desvíos de protocolo”, sin que la compañía farmacéutica informara mayores detalles. Doshi solicitó respuestas al laboratorio, pero no le respondieron. “No han hecho públicos los datos. En el mejor de los casos, pretenden divulgarlos dentro de un año y medio, cuando finalicen los estudios”.
Otra controversia en torno a la CoronaVac surgió a partir de la comparación entre su eficacia y la de otras vacunas contra el covid-19. Al fin y al cabo, ¿por qué uno se vacunaría con un compuesto que proporciona un 50 % de eficacia cuando hay otros con índices superiores al 90 %? Los científicos entienden que la población plantee este tipo de dudas, pero sostienen que no puede compararse directamente la eficacia de las vacunas, dado que la metodología empleada por las distintas compañías en los ensayos clínicos no es la misma.
Los estudios del Instituto Butantan, de Pfizer, de Moderna y de AstraZeneca/Oxford coinciden en un punto: la meta es evaluar la protección que confieren sus inmunizantes contra el covid-19. “El desenlace primario de los ensayos fue la aparición de la forma clínica de la enfermedad en los voluntarios”, explica Gazzinelli, de la SBI. Ocurre que los detalles del desenlace primario, es decir, la definición de los síntomas que deben tenerse en cuenta para la posterior realización del test molecular de PCR que confirme o no la infección por el Sars-CoV-2, difiere entre los distintos ensayos.
En el caso de la CoronaVac, se determinó como caso de enfermedad a la detección entre los voluntarios de uno entre 11 síntomas, entre los cuales figuran cefalea, rinitis, diarrea, dolor de cabeza, falta de aire y tos, seguido de la realización de un diagnóstico por PCR para confirmar la infección. En el resto de los estudios, también era necesario aplicar un PCR para confirmar la infección, pero se tuvieron en cuenta menos síntomas para definir la enfermedad (obsérvese la infografía).
“El Instituto Butantan y Sinovac utilizaron un criterio muy sensible para diagnosticar la enfermedad. Si el voluntario tenía un solo síntoma, aunque fuera inexpresivo, como en los casos de fatiga o rinitis, ya se les hacía el PCR. El resto de las vacunas fueron menos rígidas”, analiza Stucchi. “Además, los voluntarios eran profesionales de la salud, un grupo con mayor riesgo de contraer el Sars-CoV-2”. Para la infectóloga de la Unicamp, cuando la CoronaVac se aplique en forma masiva, su efectividad posiblemente sea mayor aún que la que revela el estudio, porque la población en general está menos expuesta al virus. “Al fin y al cabo, tal vez logremos transformar al covid-19 en una gripecita”.
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