Mientras la variante ómicron del virus Sars-CoV-2 se propagaba velozmente por el mundo a principios de este año y las compañías farmacéuticas Pfizer y Moderna anunciaban que estaban realizando pruebas con una vacuna específica para esta mutación, institutos de investigación y empresas de biotecnología también obtenían avances en otro sentido. Se enfocaban era el desarrollo de inmunizantes que pudieran hacer frente a múltiples coronavirus, no solo a la variante “del momento” de la pandemia de covid-19. Al menos dos vacunas de amplio espectro comenzaron a testearse en humanos y otras están a pocos pasos de poder ponerse a prueba en los ensayos clínicos de la fase I, tras haber obtenido resultados satisfactorios en las pruebas preclínicas con animales. El objetivo de los ensayos de fase I consiste en analizar la seguridad del inmunógeno y evaluar las indicaciones preliminares de su capacidad para estimular al sistema inmunitario.
La vacuna que se encuentra en un proceso más avanzado es la que lleva el nombre de SpFN, desarrollada en el Instituto de Investigación Walter Reed (WRAIR), del Ejército de Estados Unidos, en donde los científicos anunciaron la conclusión de la primera fase de los ensayos en humanos, pero aún no han divulgado los resultados. Antes de salir al mercado, toda vacuna debe pasar también por las fases II y III de los ensayos clínicos, en los cuales se las aplicada a una cantidad mucho mayor de personas con el propósito de obtener más datos sobre la seguridad, la eficacia del producto y sus posibles reacciones adversas.
“Nuestros investigadores están evaluando estos datos y redactando un informe con los resultados [de la fase I en humanos]. Ya estaban entusiasmados con los datos de la fase preclínica y los nuevos resultados se conocerán cuando se los publique en un estudio revisado por pares”, informó a Pesquisa FAPESP Lee Osberry Jr., del área de comunicación del Instituto Walter Reed. La vacuna SpFN utiliza una plataforma con nanopartículas de ferritina y ha generado en primates no humanos una fuerte respuesta inmunitaria no solo contra la variante original del Sars-CoV-2 y otras variantes de preocupación, sino también contra el virus Sars-CoV-1, surgido en 2002. Se denomina variantes de preocupación a aquellas que conllevan un mayor riesgo potencial para la salud pública.
El blanco de esta y otras vacunas que siguen la misma línea de amplio espectro lo constituyen las cepas clasificadas dentro del subgénero de los sarbecovirus, que incluyen tanto al virus Sars-CoV-1 como al Sars-CoV-2 y a sus respectivas variantes. “La próxima generación de vacunas que desarrollaremos también será funcional contra los merbecovirus [como el Mers] y los embecovirus [de los resfríos comunes], de manera tal que al incluir a estos tres subgéneros brindará protección contra todos los betacoronavirus”, le dijo Kayvon Modjarrad, director del programa para enfermedades infecciosas emergentes del WRAIR y coordinador del ensayo, a Pesquisa FAPESP. Los betacoronavirus son uno de los cuatro géneros de los coronavirus.
Los laboratorios brasileños también están desarrollando vacunas contra el sars-cov-2 apostando a un abordaje universal
Otra institución que anunció el inicio de los ensayos clínicos de la fase I fue la unidad de investigación clínica de Southampton del Instituto Nacional de Investigación en Salud (NIHR), del Reino Unido. Los investigadores están probando una vacuna con tecnología de ADN desarrollada por la Universidad de Cambridge y su spin-off DIOSynVax. Según el científico Jonathan Heeney, creador de la empresa, este es el primer paso hacia una vacuna universal que está desarrollando la institución, “que nos protegerá no solo de las variantes del covid-19, sino también de futuros coronavirus”.
En el sitio web de la Universidad de Cambridge, el grupo afirma que se han buscado los tipos de antígenos (moléculas de regiones clave del virus capaces de desencadenar la producción de anticuerpos) que permanecen inmutables en muchos de los coronavirus circulantes en la naturaleza, incluidos los de los murciélagos, para generar la producción tanto de anticuerpos neutralizantes, que bloquean la infección viral, como de células T o linfocitos T, capaces de eliminar las células infectadas por los betacoronavirus conocidos. “Son estructuras cuya importancia es crucial para el ciclo vital del virus, lo que significa que es improbable que cambien en el futuro”.
Otra particularidad de la vacuna denominada DIOSvax es que se aplica con una inyección intradérmica sin aguja, mediante un chorro de aire liberado con la presión suficiente como para introducir el compuesto dentro del organismo, una tecnología concebida por la empresa Pharmajet, con sede en Estados Unidos.
La preocupación por las posibles mutaciones del virus aumentó a finales de 2021, tras el surgimiento de la variante ómicron, que presenta alrededor de 50 alteraciones genéticas, más de 30 de ellas solamente en la proteína spike, en comparación con el virus original identificado en Wuhan, China. Estas mutaciones hacen que el virus sea capaz de infectar a algunas de las personas que ya han tenido covid e incluso a las que han sido vacunadas con tres dosis. Si bien Pfizer tiene previsto contar con los resultados de los ensayos clínicos específicos para la vacuna contra ómicron en el primer semestre de 2022, no puede saberse si esta variante será relevante hasta entonces. Conceptualmente, se espera que los inmunógenos universales o al menos panvariantes (para las diversas cepas de un mismo virus) sean eficaces, al menos para que los científicos no tengan que desarrollar vacunas para cada variante nueva que surja.
Los refuerzos
Con esa premisa, la empresa estadounidense de biotecnología Gritstone bio, con sede en el estado de California, puso en marcha en septiembre del año pasado un ensayo clínico de fase I para vacunas de dosis de refuerzo (booster) elaboradas a partir de un método al que se conoce como ARN autoamplificable (auARNm), una versión más reciente de la tecnología de ARN mensajero. La vacuna también busca estimular la inmunidad celular a través de las partes que normalmente no cambian en el Sars-CoV-2. La inmunidad celular la proporcionan los linfocitos T.
“Tal como lo hemos observado con la variante ómicron, las proteínas de la superficie viral, como la spike, presentan un alto índice de mutación. Esto hace que la inmunidad proporcionada por las vacunas centradas en la spike sea vulnerable a las variantes que contienen numerosas mutaciones en esta proteína”, explicó Andrew Allen, cofundador, presidente y CEO de Gritstone en un comunicado de la empresa. “Esta innovación permite la inclusión de una amplia serie de epítopos virales altamente preservados, lo que puede generar un estado inmunitario capaz de proporcionar una protección clínica más robusta contra las variantes actuales y futuras del Sars-CoV-2”. Un epítopo es la región del antígeno a la cual se une el anticuerpo.
En Estados Unidos, el inmunólogo Barton Ford Haynes, de la Escuela de Medicina de la Universidad Duke, en Carolina del Norte, declaró para la elaboración de este reportaje que su grupo había recibido hasta mediados de enero de este año una subvención de 4 millones de dólares de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos para el desarrollo de varias versiones de una vacuna que cubra cualquier variante que pudiera surgir del Sars-Cov-2 y de otros sarbecovirus. Está previsto que los ensayos clínicos comenzarán a partir de septiembre. El grupo utiliza como plataforma nanopartículas de ferritina con proteínas que expresan 24 moléculas del dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína spike, la región en la que el virus se acopla a las células humanas.
La bioingeniera Pamela Bjorkman, del Instituto de Tecnología de California (Caltech), también espera iniciar este mismo año los ensayos clínicos de una vacuna elaborada en mosaico, es decir, con partes de varios virus, que ha obtenido buenos resultados en modelos animales. “Estamos en proceso de organizar la logística para poder realizar los ensayos clínicos en humanos a través de la Universidad de Oxford, en el Reino Unido”, escribió en un correo electrónico, añadiendo que estaba en tratativas con una agencia de financiación para obtener ayuda para la realización de los ensayos.
Otro frente que ha cobrado impulso recientemente ha sido el de las vacunas intranasales. Investigadores de la Universidad Yale y del Instituto Médico Howard Hughes, ambos en Estados Unidos, divulgaron en enero datos de ensayos preclínicos realizados con ratones, indicando que un inmunizante aplicado vía espray nasal generó una fuerte respuesta inmunitaria en las mucosas del tracto respiratorio contra el Sars-CoV-2 y otros sarbecovirus.
Andriy Onufriyenko / Getty ImagesLos laboratorios brasileños también están desarrollando vacunas contra el Sars-CoV-2 apostando a un abordaje universalAndriy Onufriyenko / Getty Images
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), al menos 10 vacunas contra el nuevo coronavirus se están aplicando a gran escala en todo el mundo. Otras 132 están en desarrollo en la fase clínica, con pruebas en humanos, y 195 se encuentran en la etapa de desarrollo preclínico. En Brasil, hay 5 que están en la fase inicial de pruebas y una en fase intermedia (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 310).
Hay unos cinco laboratorios o centros de investigación del país que están desarrollando vacunas contra el nuevo coronavirus apostando a un abordaje más universal, afirma el virólogo Flávio Guimarães da Fonseca, del Instituto de Ciencias Biológicas de la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG) y presidente de la Sociedad Brasileña de Virología. Todos ellos tienen como objetivo principal el nuevo coronavirus y sus distintas variantes. “La preocupación es que surjan nuevas variantes que puedan eludir totalmente las respuestas inmunitarias de las vacunas. Actualmente se considera a las variantes como el mayor reto con miras a alcanzar un control permanente del covid-19, el fin de la pandemia o la forma en que este virus va a integrarse a nuestra realidad”, dice Da Fonseca. “En el caso de la vacuna de la UFMG, nuestro objetivo es el Sars-CoV-2 y la generación de una respuesta celular contra el mismo. Es una vacuna universal para diferentes variantes de este virus”.
La estrategia utilizada por el grupo consistió en el desarrollo de una quimera, una proteína artificial inexistente en la naturaleza, cuyo antígeno principal es la proteína de la nucleocápsida, también llamada proteína N. A diferencia de la proteína S –de la spike–, esta no se encuentra en la superficie del virus, la región donde son más habituales las mutaciones. “La proteína N muta mucho menos entre una variante y otra, por lo que presenta un carácter más universal”.
Aunque los estudios preclínicos de la UFMG se han llevado a cabo solamente contra el Sars-CoV-2 y sus variantes, Da Fonseca cree que la vacuna en desarrollo teóricamente podría suscitar una respuesta contra otros virus de la familia del Sars-CoV-2, como el Sars-CoV-1 y el Mers, puesto que estos presentan muchas similitudes en sus proteínas N. Ahora mismo, el equipo de la UFMG está adecuándose a los requerimientos de la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa) para poder realizar los primeros ensayos clínicos con la vacuna.
En São Paulo, el Centro de Desarrollo e Innovación (CDI) del Instituto Butantan informó que están avanzados los estudios de prueba de concepto in vitro e in vivo de una vacuna multiantigénica, cuya fórmula incluye diversos antígenos y, a la brevedad, publicará los resultados de su pipeline y de las candidatas a vacuna probadas.
Según Ana Marisa Chudzinski-Tavassi, directora del CDI, los investigadores de este centro vienen realizando un análisis computarizado desde el inicio de la pandemia para entender las posibilidades de mutación del Sars-CoV-2: en cuáles puntos de las proteínas virales se producen, cuáles de ellos presentan menor potencial mutagénico y cuán inmunogénicos pueden llegar a ser, es decir, provocar una respuesta del sistema inmunitario. Asimismo, el instituto ha diseñado una plataforma proteica recombinante capaz de contener información de una proteína distinta, así como partes de varias proteínas diferentes. Pero no tiene previsto cuándo comenzará con los ensayos clínicos en humanos de su vacuna multiantigénica.
Artículos científicos
JOYCE, M.G. et al. A Sars-CoV-2 ferritin nanoparticle vaccine elicits protective immune responses in nonhuman primates. Science Translational Medicine. 16 dic. 2021.
MAO, T. et al. Unadjuvanted intranasal spike vaccine booster elicits robust protective mucosal immunity against sarbecoviruses (preprint). bioRxiv. Publicado el 26 ene. 2022.
MORENS, D.V. et al. Universal coronavirus vaccines — an urgent need. The New England Journal of Medicine. 27 ene. 2022.
