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Covid-19

La búsqueda de una vacuna brasileña

Los científicos aplican diversas tecnologías, pero son pocas las iniciativas que contarán con apoyo para realizar los costosos ensayos clínicos de la fase III

Incluso con casi un 60 % de los brasileños vacunados con al menos dos dosis y la perspectiva de importar vacunas suficientes como para inmunizar a la totalidad de la población, avanzan en los laboratorios del país los proyectos para desarrollar una vacuna que no dependa de insumos provenientes del exterior. De las 16 iniciativas que recibieron ayuda de la Red Virus del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación (MCTI) y del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq), cinco han finalizado o están por terminar con la etapa de pruebas preclínicas, con animales, y aguardan la autorización de la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa) para iniciar la próxima fase. La vacuna ButanVac, fruto de una colaboración internacional con la participación del Instituto Butantan, ha comenzado a probarse en humanos en Brasil y en otros países.

Una vacuna nacional es importante para reducir los costos de importación y mantener alto el nivel de los anticuerpos en la población, según los investigadores entrevistados por Pesquisa FAPESP, dado que el nuevo coronavirus seguirá circulando y se necesitarán dosis adicionales. Los científicos se encuentran abocados a la búsqueda de innovaciones que eleven la eficacia, disminuyan la transmisión y generen una inmunidad más duradera; los resultados iniciales con las vacunas en uso indican que la primera inmunización duraría entre seis meses y un año. Por otro lado, una vacuna versión brasileña podría adaptarse a las variantes locales, como la gamma, que no está contemplada por las vacunas importadas. Estos mismos objetivos son válidos para el resto del mundo. Además, se busca producir vacunas baratas que sirvan para incrementar la vacunación en los países de bajos ingresos, principalmente en África y Asia, donde tan solo el 2,6 % de la población tiene el esquema de vacunación completo, según los datos difundidos el 18 de noviembre por el Banco Mundial.

Los cuatro proyectos que estaban más avanzados en marzo de este año (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 301) aplazaron el inicio de los ensayos clínicos con respecto al cronograma previsto: la Versamune-CoV-2FC, una asociación entre la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la Universidad de São Paulo (FMRP-USP), la startup paulista de biotecnología Farmacore y el laboratorio farmacéutico estadounidense PDS Biotechnology, aún aguarda la llegada del primer lote de vacunas encargado en Estados Unidos; la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ) reinició el desarrollo de la UFRJvac, para incluir a las nuevas variantes; la Flu-CoV, de la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG), la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz), la FMRP-USP y el Instituto Butantan, mostró escasa eficacia, y el aerosol nasal del Instituto del Corazón (InCor) de la Facultad de Medicina (FM) de la USP, en São Paulo, está siendo sometido actualmente a pruebas adicionales para cumplir con los requerimientos de la Anvisa.

Alexandre Affonso

“Los proyectos podrían haber progresado más si el sector privado hubiera participado en el proceso desde el principio”, dice el inmunólogo Ricardo Gazzinelli, de la UFMG y coordinador del Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología de Vacunas (INCTV). El investigador señala que el sector público, representado por el Instituto Butantan y la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz), es eficiente en la producción de inmunógenos, pero el hecho de estar subsidiado por el gobierno acaba cohibiendo la participación del sector privado en el sector de las vacunas de gran importancia médica. “El desarrollo de vacunas requiere grandes inversiones de riesgo, lo que contribuye a ahuyentar a las compañías farmacéuticas nacionales”, añade.

Uno de los problemas de las vacunas actuales, aplicadas por vía intramuscular, reside en que estimulan la producción de anticuerpos en la sangre, pero no en las mucosas del tracto respiratorio. De esta manera, la persona no sufre –o sufre poco– los efectos de la enfermedad, pero puede desarrollar la infección y transmitir el virus a través de las microgotas o los aerosoles que expulsa por la nariz y la boca.

“Las vacunas actuales poseen tan solo un 30 % de eficacia para combatir la infección en la nariz, por eso los vacunados pueden transmitir el virus”, advierte el inmunólogo Jorge Kalil, de la FM-USP. La idea al desarrollar un spray nasal consiste en bloquear al patógeno tan pronto como se lo inhale. El investigador coordina el equipo que desarrolló las nanopartículas que portan los antígenos y son capaces de atravesar los cilios y las secreciones, siendo absorbidas por la mucosa. “El atomizador no solo ataca a la enfermedad, sino también a la propia infección, y la instilación nasal la hará más aceptable para la gente”, vaticina Kalil.

Para elevar la respuesta inmune, el grupo de Kalil recortó la proteína S, el componente principal de las espículas que caracterizan al Sars-CoV-2, y utilizó su parte más importante: la que se une a las células humanas para facilitar la entrada del virus, denominada dominio de unión al receptor (RBD, por sus siglas en inglés). “Las células del sistema inmunitario reconocen al RBD, que es el antígeno principal del nuevo coronavirus”, explica Kalil.

Alexandre Affonso

El antígeno incluye el RBD de las variantes alfa, beta, gamma y delta. “Testeamos las 36 proteínas del virus, divididas en 66 fragmentos, y constatamos que esa porción es la que estimula la respuesta inmunitaria más completa”, informa Kalil. En las pruebas con ratones, además de producir anticuerpos, la vacuna indujo la muerte de las células infectadas en la sangre y en la mucosa. Esta respuesta en dos frentes indica que el inmunógeno puede generar una protección más duradera, uno de los retos de la nueva generación de vacunas.

También centrada en las partes esenciales del Sars-CoV-2, la vacuna SpiN-Tec, de la UFMG, utiliza la proteína N, cuya función natural es proteger el ARN del interior del virus, para estimular una inmunización más completa junto con la RBD. “Como usamos varias partes de la proteína, harían falta muchas mutaciones para que el sistema inmunitario no detecte una variante nueva”, explica Gazzinelli, quien coordina el proyecto.

La proteína N parece hallarse bajo una menor presión selectiva del sistema inmunitario. El investigador relata que evaluó mediante bioinformática unas 100 muestras del virus aislado y no detectó intercambios de aminoácidos en la proteína N que estuvieran relacionados con las nuevas variantes. En conjunto, el RBD y la N conforman una proteína quimérica que no existe en el virus original.

La vacuna Versamune-CoV-2FC emplea nanopartículas que transportan otro antígeno: el segmento S1 de la proteína S, donde se encuentra el RBD. “Además de estimular la producción de anticuerpos, la composición de la proteína S1 con el cargador e inmunoestimulador Versamune es capaz de activar el sistema inmunológico completo, proporcionando protección a largo plazo”, explica Helena Faccioli, CEO de Farmacore, una empresa de biotecnología de Ribeirão Preto.

Alexandre Affonso

Estas nanopartículas esféricas de un lípido que facilita la circulación del antígeno en el organismo, aumentando la respuesta a las variantes mediante la estimulación de los linfocitos T, constituyen una tecnología desarrollada por la empresa socia estadounidense PDS Biotechnology. “La asociación entre una universidad pública, la FMRP-USP, y la iniciativa privada, ha ayudado a hacer factible el proyecto, ya que desde un principio hemos pensado en las estrategias de producción y regulación”, explica Faccioli, aludiendo a una colaboración poco frecuente en el desarrollo de vacunas brasileñas.

El antígeno de la UFRJvac está compuesto por tres unidades de la proteína S completa (un trímero), tal como se encuentra naturalmente en la superficie del virus. “A partir de la secuencia codificante publicada en la revista Science por un grupo estadounidense, desarrollamos células modificadas genéticamente y la totalidad de la tecnología de producción en biorreactores hasta la escala piloto. Luego realizamos nuevamente todo el desarrollo para siete variantes e hicimos pruebas en cuatro especies animales”, explica la ingeniera química Leda Castilho, del Instituto de Posgrado e Investigación en Ingeniería Alberto Luiz Coimbra (Coppe) de la UFRJ, coordinadora del proyecto de la UFRJvac. “Los ensayos clínicos evaluarán la versión monovalente, basada en la variante delta, y la versión trivalente, basada en las variantes delta, gamma y D614G, pero la UFRJvac puede actualizarse en menos de 150 días para otras nuevas variantes”.

La ButanVac es la única que ha realizado los test clínicos de la fase I, con la aprobación de la Anvisa. La vacuna, desarrollada por científicos del Mount Sinai Medical Center, en Estados Unidos, utiliza el virus de la enfermedad de Newcastle –que solamente afecta a las aves– alterado para producir una proteína S modificada y más estable, que se conoce como HexaPro.

El virus se reproduce en huevos embrionados, la misma tecnología que se utiliza en la vacuna de la gripe, y está diseñada para combatir las variantes gamma y delta, pero se le pueden introducir modificaciones centradas en nuevos blancos. “Estimamos que podremos suministrarle al Ministerio de Salud 80 millones de dosis de ButanVac anuales”, dice el médico Dimas Covas, presidente del Instituto Butantan.

Alexandre Affonso

A su juicio, la ButanVac no va a sustituir a la CoronaVac, cuya producción deberá mantenerse. Por el hecho de estar elaborada con el virus completo, CoronaVac incluye una diversidad mayor de antígenos, mientras que ButanVac estimula una respuesta inmunitaria más fuerte. El Instituto Butantan ha realizado los estudios clínicos de la fase I con 120 personas y se apresta a pasar a la fase II con 4.000 voluntarios.

No todas las vacunas contra el nuevo coronavirus incluyen innovación tecnológica. Investigadores de la Universidad del Estado de Ceará (Uece) están realizando pruebas con una vacuna veterinaria que se usa contra un tipo de coronavirus que afecta a las aves, elaborada con el virus atenuado, para utilizarla en humanos sin introducirle modificaciones. “Los empleados que pulverizan la vacuna en las granjas, incluso sin utilizar equipos de protección, no se enferman”, comenta el veterinario Ney de Carvalho Almeida, estudiante de doctorado en la Uece bajo la supervisión de la bioquímica Izabel Florindo Guedes.

En la fase preclínica, la vacuna veterinaria produjo anticuerpos contra el Sars-CoV-2 en ratones y en células humanas, destruyendo el 95 % de los patógenos, sostiene el investigador. A instancias de la Anvisa, el equipo de Guedes ha realizado pruebas con hámsteres para comprobar si aparecían lesiones en los pulmones o en el sistema circulatorio, cosa que no sucedió.

El inmunógeno se aplica con espray nasal y sería de bajo costo, ya que se lo puede elaborar en las fábricas de vacunas para aves existentes, que lo producen en huevos. “Las personas podrían conseguir el espray en un centro de salud o adquirirlo en una farmacia para aplicárselo”, dice De Carvalho Almeida, quien ya ha registrado una patente de segundo uso en el Instituto Nacional de la Propiedad Industrial (INPI), a nombre de la Uece. Al tratarse de un virus completo, la vacuna no pierde su eficacia fácilmente. Pero tal vez se necesite complementarla en el caso de que surjan nuevas variantes.

“Cada plataforma tiene sus ventajas, por eso es importante que el país desarrolle la mayor cantidad posible de ellas”, sostiene Gazzinelli. La tecnología de ARNm que utilizan las vacunas de Pfizer/BioNTech y Moderna es reciente, por eso todavía no tiene desarrollo en Brasil. Pero genera una reacción inmunitaria poderosa y se las puede reformular rápidamente cuando surgen variantes nuevas. “Algunos grupos brasileños ya están trabajando en ese abordaje”, comenta. “Todo esfuerzo vale la pena, las vacunas salvan vidas”, concluye Covas.

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