En el Instituto Butantan se respira entusiasmo. La necesidad de buscar formas de combatir la pandemia de covid-19 aglutinó en proyectos comunes a equipos que trabajaban por separado. Eso llevó a que investigadores y grupos de apoyo de la institución, que este mes de febrero cumple 120 años, se sintieran con sangre nueva y estimulados ante las posibilidades de actuación. “Nos estábamos preparando para un dar un salto cuando llegó la pandemia”, comenta el médico Dimas Covas, director del instituto (lea la entrevista).
Hacia el final de diciembre de 2020, al evaluar las acciones contra la pandemia, la biomédica Sandra Coccuzzo Sampaio Vessoni, directora del Centro de Desarrollo Científico (CDC) y coordinadora del Laboratorio Estratégico de Diagnóstico, reiteró: “Estamos aquí para atender las demandas de la salud pública en forma rápida, como así lo exige la pandemia”. En marzo del año pasado, cuando comenzaron a registrarse en Brasil los primeros casos de covid-19, ella y la bióloga Carolina Sabbaga adaptaron espacios en el sector de control de calidad para la realización de test rápidos de diagnóstico de detección del virus. El instituto llegó a aplicar 4 mil pruebas por día y asumió la coordinación de una red de 29 laboratorios públicos y privados que cerró 2020 con alrededor de 2 millones de exámenes realizados en el estado de São Paulo.
Actualmente el Butantan suministra siete tipos de vacunas y 13 sueros para su distribución nacional. El instituto recibe del Ministerio de Salud unos 2 mil millones de reales al año por la venta de esos productos, y la Secretaría de Salud del Estado de São Paulo, al cual está vinculado, aporta otros 500 millones de reales. La financiación principal de las actividades científicas del instituto proviene de la FAPESP: desde la década de 1990 se han concluido 941 proyectos; y los 54 proyectos en curso, cuya duración es de dos a cuatro años, suman 136,7 millones de reales. En 2018 y 2019, la Fundación aportó 17 millones de los 20 millones de reales invertidos en el área de investigación y 6 millones de los 18 millones de reales que se invirtieron en innovación. Otros 17 millones llegaron por medio de otras agencias de apoyo a la investigación científica y convenios con empresas.
Cuando comenzó la pandemia, la farmacéutica Ana Marisa Chudzinski-Tavassi, directora del Centro de Desarrollo e Innovación (CDI), convocó a los directores de los 12 laboratorios con los que trabaja para planificar qué se debería hacer. Mediante un proyecto conjunto con el Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad de São Paulo (ICB-USP), consiguieron aislar el virus, lo replicaron y lo desactivaron empleando radiación, con la colaboración del Instituto de Investigaciones Energéticas y Nucleares (Ipen, por su sigla en portugués). “Llevamos a cabo un trabajo mancomunado, como siempre debería haber sido, entre varios sectores del instituto”, dijo. “Todos se conocían, pero pocos habían trabajado juntos”.
El Butantan anunció en diciembre la conclusión del desarrollo de un suero anticoronavirus, que podría utilizarse para detener la infección en las personas con síntomas de la enfermedad (lea la nota “El Instituto Butantan desarrolla un suero contra el nuevo coronavirus” en Pesquisa FAPESP, edición nº 299). Su uso en pacientes con covid-19 depende de la autorización para la realización de los ensayos clínicos de la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa).
Eduardo Cesar
Control de calidad de la vacuna contra la gripeEduardo CesarEn junio de 2020 el instituto anunció un acuerdo con la empresa china Sinovac para la realización de los ensayos de la fase III, para evaluar la seguridad y la eficacia en humanos de la vacuna CoronaVac y su producción en Brasil. El estudio, que comenzó en julio patrocinado por la FAPESP, que invirtió 32,5 millones de reales, movilizó a 12 centros de investigación de 10 ciudades en seis estados de las regiones sudeste, sur y centro-oeste del país, con la participación de 12.476 voluntarios.
“El ensayo clínico de la vacuna contra el covid-19 cambiará la historia del Butantan. Ahora somos mucho más ágiles”, dice la enfermera Ana Paula Batista, gerente de Operaciones en Proyectos Clínicos del instituto. “Desde la planificación de los test, todo se ha hecho en tiempos muy cortos, incluyendo la importación de las vacunas”. Según ella, como este trabajo es prioritario, el plazo del cual dispone el Departamento Jurídico del instituto para la aprobación de un acuerdo de colaboración con los centros de investigación se redujo de tres meses a diez días. La emisión de facturas para el envío de materiales, que antes tardaba dos días, ahora sale en una hora. “Hoy en día, el resto de los equipos del instituto entienden claramente lo que es un ensayo clínico y el trabajo que debe hacer cada uno para poder cumplir con nuestras metas”, dice.
En el pasado mes de diciembre, el instituto comenzó a envasar la vacuna fabricada en China. “Cada vacuna posee procesos específicos de mezcla, agitación y mantenimiento de la homogeneidad”, explica el farmacéutico Tiago Rocca de Moraes, gerente de Asociaciones Estratégicas y Nuevos Negocios de la Fundación Butantan, una institución creada en 1989 inicialmente para facilitar la producción del instituto y que en la actualidad también respalda la investigación y la enseñanza. El convenio de transferencia tecnológica con la empresa china es uno de los 10 que están en vigencia; el primero fue un acuerdo con la empresa farmacéutica francesa Sanofi, en 1999, por medio del cual el instituto inició la producción de la vacuna contra la gripe en el año 2010.
Eduardo Cesar
Veneno liofilizadoEduardo CesarLa implementación de otras etapas de producción de la vacuna contra el covid-19 depende del ritmo de la pandemia, que determinará la necesidad de movilizar a los equipos y la maquinaria de producción. Una de las plantas de producción está siendo reformada, con financiación de la iniciativa Todos por la Salud, por un monto de 50 millones de reales, y en octubre de este año estará lista para recibir los equipamientos que se están comprando. “Como será una planta multipropósito, si no se utiliza para la producción de la vacuna contra el nuevo coronavirus podrá servir para retomar otras, basadas en cultivos celulares, que hemos dejado de producir por completo”, informa el biólogo Ricardo das Neves Oliveira, director de Producción.
Según él, dado que el instituto no cumplía con las nuevas disposiciones sobre buenas prácticas de producción establecidas por la Anvisa, en 2010 hubo que interrumpir la producción de vacunas contra la rabia, el tétanos, la tos ferina (tos convulsa o coqueluche) y la difteria, que entonces comenzaron a importarse para luego envasarse o rotularse en el instituto. “Por entonces se resolvió interrumpir la producción ante las dificultades para cumplir con las nuevas exigencias”, comenta. De los siete tipos de vacunas provistas al Programa Nacional de Inmunización, la única que se produce íntegramente en el instituto es la de la gripe. El Butantan produce además 13 tipos de sueros neutralizantes de toxinas ofídicas, de escorpiones, arañas y de los efectos del virus de la rabia y de las bacterias causantes del tétanos, la difteria y el botulismo.
Instituto Butantan
Caballos utilizados para la producción de suerosInstituto ButantanProducción flexible
La línea de producción del instituto siempre se está reinventando. A causa del avance o el retroceso de las enfermedades, los resultados insatisfactorios de sueros y vacunas, el desfase tecnológico, las dificultades de desarrollo y financiación o incluso por razones desconocidas, muchos productos o líneas de producción se interrumpieron.
En 1943, el Butantan produjo penicilina a escala semiindustrial y la usaba para el tratamiento de infecciones graves. Aunque los resultados fueron buenos, tal como se informa en la revista Memórias do Instituto Butantan en 1944, la dirección del instituto determinó que sería mejor transferir la responsabilidad de la producción a empresas privadas, dado que no era posible obtener las inversiones necesarias para atender la demanda en aumento. En la década de 2010, por diversas razones, tampoco prosperó el surfactante pulmonar, elaborado a partir de desechos porcinos, para su uso en recién nacidos con dificultades respiratorias (lea en Pesquisa FAPESP, ediciones nº 70, 121 y 147), ni la fábrica de hemoderivados que, más allá de las dificultades de financiación, se enfrentó a la competencia de la Empresa Brasileña de Hemoderivados y Biotecnología (Hemobras), vinculada al Ministerio de Salud (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 147).
Los acuerdos con otros centros de investigación o fabricantes sirven para ganar tiempo, pero no resuelven todas las dificultades. Un ejemplo es la vacuna contra el dengue, que comenzó a desarrollarse en los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos, en 2009. Un equipo bajo la jefatura de la bacterióloga Neuza Gallina desarrolló los métodos de producción industrial y una fórmula del agente inmunizante con virus liofilizado (deshidratado y congelado al vacío) que podría transportarse y almacenarse fácilmente en refrigeradores comunes, como las otras vacunas.
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Vacuna contra el covid-19Instituto ButantanLa fórmula inicial, cuya denominación es TV003 y que se mostró eficaz en los ensayos realizados en Estados Unidos en individuos sin exposición previa al virus, se produce con cuatro proteínas –una para cada tipo de virus– que deben conservarse refrigeradas a -70 grados Celsius (ºC). Solo se mezclan al momento de su aplicación. En los ensayos clínicos de la fase II, que se llevaron a cabo en la ciudad de São Paulo entre noviembre de 2013 y septiembre de 2015 con 300 voluntarios con edades comprendidas entre 18 y 59 años, la versión paulista, denominada Butantan-DV, con virus liofilizados, presentó resultados equivalentes a los de la fórmula original estadounidense: ambas indujeron la producción de anticuerpos y células de defensa en personas con o sin contacto previo con cualquiera de los cuatro serotipos del virus del dengue, tal como lo describe un artículo publicado en marzo de 2020 en la revista The Lancet Infectious Diseases (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 291). Los ensayos de la fase III, con la participación de 17 mil voluntarios, comenzaron en 2016 y concluirán a finales de este año. Los investigadores tuvieron que realizar un seguimiento de los participantes más extenso que lo habitual para tener certeza sobre la seguridad del uso de la fórmula, luego de los imprevistos surgidos con la de otro productor.
Hay otras dos razones para la satisfacción que se percibe entre los que circulan por el centro administrativo de la institución. La primera es la demanda creciente, incluso en la pandemia, que registran las carreras de la Escuela Superior del Instituto Butantan (Esib), oficializada en diciembre de 2018 para aglutinar a unas 35 carreras de especialización o de posgrado que antes funcionaban dispersas. La primera versión del curso online sobre envenenamiento por serpientes cubrió en un día las 50 vacantes disponibles, la segunda tuvo 100 inscritos y la tercera, 200.
La segunda razón son los planes de ampliación. Según Oliveira, director del área de Producción, ya se concluyó la construcción de la unidad de producción de anticuerpos monoclonales para el cáncer y las enfermedades autoinmunes, cuya actividad podría comenzar en forma efectiva a finales de 2021, luego de obtener la certificación de la Anvisa. Asimismo, se está trabajando para reformular las unidades de producción de vacunas reprobadas por la Anvisa –un proyecto que contempla inversiones por 500 millones de dólares– y para aumentar la cantidad de dosis de la vacuna contra la gripe y de sueros. “Hemos mejorado la extracción y aprovechamiento del plasma de la sangre de los caballos, que se traducirá en un incremento en la producción de sueros”, dice el farmacéutico Rui Curi, director presidente Fundación Butantan. “También pretendemos producir suero liofilizado, lo que hará más fácil su transporte y su almacenamiento, además de extender su vida útil”.
El plan de obras para la ciencia básica incluye la construcción de un bioterio central, cuya finalización está prevista para 2032, y el traslado de los laboratorios, que actualmente funcionan en edificios históricos, a otros más adecuados y seguros. “Estamos tomando impulso para hacer frente a los próximos 20 años”, dice Vessoni. No obstante, persiste un viejo problema: la continua pérdida de personal. “La mitad de los líderes de los grupos de investigación ya tienen edad para jubilarse y no hay quienes los reemplacen”, dice. “La generación que ingresó en la década de 1980 se está yendo y no hay recambio”, enfatiza el médico sanitarista Nelson Ibañez, coordinador del Laboratorio Especial de Historia de la Ciencia del instituto. “Necesitamos crear urgentemente una nueva base de investigadores, para mantener vivo al instituto”.
Proyectos
En curso
Finalizados
Artículos científicos
PRADO, F. et al. Ensaios terapêuticos com a penicilina preparada no Instituto Butantan. Memórias do Instituto Butantan. 1944; v. 23, p. 115-28, 1944.
KALLAS, E. G. et al. Safety and immunogenicity of the tetravalent, live-attenuated dengue vaccine Butantan-DV in adults in Brazil: A two-step, double-blind, randomised placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Infectious Diseases. v. 20, n. 7, p. 839-850. 24 mar. 2020.
