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INMUNOLOGÍA

Comienzan las pruebas en personas de tres inmunógenos brasileños contra el covid-19

Emplean tecnologías distintas y dos de ellos ya han superado la primera fase de los ensayos clínicos

Un técnico manipula la cepa viral utilizada en la fórmula de la ButanVac, que ha concluido con la fase I de los ensayos clínicos

Comunicación / Instituto Butantan

El 3 de octubre, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa), el organismo responsable del control de los alimentos y los medicamentos en Brasil, autorizó el inicio de los ensayos en seres humanos de la primera fórmula de una posible vacuna contra el covid-19 desarrollada íntegramente en el país. Se trata del compuesto conocido por la sigla SpiN-Tec-MCTI-UFMG, creado por investigadores del Centro de Tecnología de Vacunas (CTVacunas) de la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG). El candidato a inmunógeno comenzará a aplicarse en voluntarios antes de fin de año. Los test se llevarán a cabo en Belo Horizonte en dos etapas, que abarcarán un total de 432 participantes.

En la primera etapa, la fase I del ensayo clínico, 72 voluntarios adultos ya inmunizados contra el nuevo coronavirus serán distribuidos en tres grupos que recibirán la fórmula creada por la UFMG como dosis de refuerzo. En esta fase, se aplicará una dosis baja, una intermedia y otra alta. El objetivo es comprobar la seguridad del uso del compuesto y definir cuál concentración suscita una mayor respuesta inmunológica. Si todo sale como se espera, en una etapa posterior, la fase II, cuyo inicio está previsto para febrero del año que viene, otras 180 personas, también ya vacunadas contra el Sars-CoV-2, recibirán una dosis de la SpiN-Tec. Sus niveles de anticuerpos y la respuesta de sus células de defensa (los linfocitos T) serán comparados con los de una cantidad igual de participantes a los que se les administrará como refuerzo una vacuna ya en uso en Brasil. El objetivo de esta fase será estudiar si el compuesto de la UFMG no induce una respuesta inferior a la del inmunizante ampliamente adoptado y, en consecuencia, el camino quedaría liberado para la última etapa de evaluación en seres humanos, la fase III.

“Nunca se ha hecho en Brasil una vacuna para humanos desde cero”, comenta el inmunólogo Ricardo Gazzinelli, coordinador del CTVacunas y líder del equipo que desarrolló la SpiN-Tec. “Hay grandes expectativas de éxito, pero aunque la fórmula no se convierta inmediatamente en un producto comercial, hemos aprendido a desarrollar vacunas siguiendo las exigencias de seguridad y calidad que imponen las agencias reguladoras. Esto nos habilitará a desarrollar vacunas contra otras enfermedades”, añade.

Con la SpiN-Tec, ahora son tres las candidatas a vacuna en fase de ensayos clínicos en Brasil que contaron con algún nivel de participación brasileña en su desarrollo. Las otras dos son RNA-MCTI-Cimatec-HDT y ButanVac. La primera fue producida por la empresa estadounidense HDT Biotech Corporation, con sede en Seattle, con la colaboración de investigadores brasileños del centro de enseñanza, investigación y desarrollo tecnológico Senai-Cimatec, de Bahía. La segunda utiliza una plataforma diseñada por equipos de la red de hospitales Monte Sinaí, de Nueva York, y su desarrollo corre por cuenta de un consorcio internacional del que forma parte el Instituto Butantan. Ambas han concluido los ensayos clínicos de la fase I y presentaron sus resultados a la Anvisa, que el 7 de octubre dio el visto bueno a la fórmula de la Cimatec-HDT para pasar a la etapa siguiente. El Instituto Butantan aguarda el análisis, que estaba previsto para finales de octubre, de las últimas informaciones solicitadas por la agencia para liberar el inicio de la fase II con la ButanVac.

CTVacina / UFMGUn lote de SpiN-Tec, la fórmula desarrollada en la UFMG, destinado a los ensayos clínicosCTVacina / UFMG

El intento de obtención de una vacuna desarrollada total o parcialmente en Brasil forma parte de un esfuerzo nacional para dominar todas las etapas de la extensa y compleja cadena de fabricación de productos inmunobiológicos. Diversos grupos de investigación del país están cumpliendo con las fases iniciales de producción de un inmunógeno, desde la formulación del principio activo hasta la realización de los experimentos con animales. Con todo, esto no es suficiente como para llegar a obtener un producto que pueda aplicarse en el brazo de las personas. A esta cadena le faltan algunos eslabones. Uno de ellos es la ausencia de centros con capacidad para ampliar la escala de producción de los compuestos contemplando las buenas prácticas de fabricación para poder iniciar las pruebas clínicas. “En Brasil no tenemos experiencia en la fase de desarrollo industrial”, dice el inmunólogo Jorge Kalil, del Instituto del Corazón (InCor) del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (USP), coordinador del desarrollo de una fórmula contra el covid-19 de aplicación nasal, que ya ha concluido las pruebas en animales.

Desde principios de 2020, el nuevo coronavirus ha infectado a 620 millones de personas en todo el mundo y ha matado a 6,5 millones, según las cifras que informa la Organización Mundial de la Salud (OMS). Los expertos estiman que el virus ha llegado para quedarse y, luego de la etapa inicial, que tomó a la población desprotegida, pasará a comportarse como el virus de la gripe, que provoca brotes en los meses fríos. Este patrón requeriría el uso de dosis de vacunas de refuerzo, que deben ser más eficaces y generar una protección más duradera.

Riesgo de dependencia
Por este motivo, pese a que en todo el mundo hay casi 50 vacunas aprobadas para uso en humanos, la OMS llevaba registrados hasta octubre otros 371 compuestos candidatos a inmunógenos contra el Sars-CoV-2 en desarrollo (véase el gráfico). Según afirman los expertos del área, la pandemia ha generado una revolución en las tecnologías de producción de vacunas y aquel país que no las domine puede volverse dependiente de las importaciones.

Los tres compuestos con algún nivel de participación nacional que han ingresado a la etapa de experimentación en humanos utilizan tecnologías distintas para activar el sistema inmunitario.

La SpiN-Tec, desarrollada con la participación del MCTI, la FAPESP y la Fundación de Apoyo a la Investigación Científica de Minas Gerais (Fapemig), no estimula solamente la producción de anticuerpos contra la proteína de la espícula (S) o spike del Sars-CoV-2, como la mayoría de las vacunas disponibles en el mercado. Además de esta proteína, que se encuentra en la superficie del virus expuesta al ataque de los anticuerpos y muta con frecuencia, el equipo de Minas Gerais ha añadido la proteína N, de la nucleocápsida, el envoltorio que protege al material genético viral y casi no cambia entre una variante y otra del virus. La proteína híbrida SpiN, sintetizada por bacterias, posteriormente es purificada y mezclada junto con una emulsión de compuestos aceitosos que estimulan la activación de las células de defensa y amplían la respuesta inmunitaria.

Alexandre Affonso

En las pruebas de eficacia en modelos animales realizados en la USP de Ribeirão Preto en colaboración con el equipo del inmunólogo João Santana da Silva y del virólogo Luiz Tadeu Figueiredo, la vacuna fue inoculada en dos especies de roedores (ratones y hámsteres). El inmunógenoi basado en la proteína SpiN activó en todos los animales una respuesta inmunitaria potente. Según los resultados publicados en agosto en la revista Nature Communications, la SpiN-Tec estimuló tanto la activación de los linfocitos T, las células que combaten directamente al virus y a las células infectadas, como la de los linfocitos B, productores de anticuerpos. Dos dosis de SpiN-Tec previnieron la enfermedad en roedores que sirven de modelo para la enfermedad leve y en otros que simulan la grave, tanto contra el Sars-CoV-2 original como contra las variantes delta y ómicron.

“La vacuna basada en la proteína SpiN no induce por sí sola la producción de anticuerpos neutralizantes”, explica Gazzinelli, quien también es investigador de la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz) en Minas Gerais y profesor visitante en la USP de Ribeirão Preto, a través de la cual obtuvo financiación de la FAPESP. “Pero utilizada como dosis de refuerzo, estimula la capacidad de producción de anticuerpos generada por la vacunación previa, así como la inmunidad celular, confiriendo una doble protección”.

El compuesto de la colaboración Cimatec-HDT, en una fase más avanzada de pruebas en voluntarios, funciona con base en una tecnología de ARN diferente a la que emplean las vacunas de Pfizer-BioNTech y Moderna. En lugar de utilizar la molécula de ARN mensajero para introducir en las células la fórmula de la proteína S, el compuesto de Cimatec-HDT emplea moléculas de ARN que contienen una cadena especial: el ARN replicante. Este ARN híbrido se multiplica en el interior de las células varias veces antes de iniciar la producción de la proteína de la espícula. El desarrollo del ARN replicante y de las nanopartículas de lípidos que lo envuelven, realizado en Seattle, contó con la participación del infectólogo Roberto Badaró y de la bioquímica Bruna Machado, del Senai-Cimatec. “Ellos colaboraban con la corporación HDT desde antes de la pandemia en el desarrollo de esta plataforma, cuyos blancos eran enfermedades como el zika”, dice Valdir Gomes Barbosa, director comercial del centro bahiano. “En las pruebas preclínicas contra el coronavirus realizadas en Estados Unidos, esta tecnología generó una respuesta inmunitaria consistente con dosis muy bajas”, informa. La tecnología ya ha sido incorporada por el Senai-Cimatec, que domina la producción a escala de laboratorio.

En la primera fase de ensayos clínicos, financiada por el MCTI y realizada a principios de año en Salvador (Bahía), se les aplicó la fórmula a 90 voluntarios adultos previamente inmunizados contra el covid-19 con otras vacunas. Se los dividió en tres grupos: uno recibió dos aplicaciones de 1 microgramo (μg), otro de 5 μg y un tercero, de 25 μg. Según Barbosa, los resultados, que ya han sido presentados a la Anvisa, demostraron que el compuesto es seguro y no causa efectos adversos graves, motivo por el cual se otorgó la autorización para pasar a la fase II. En esta etapa, cuyo inicio está previsto para dentro de unos meses, la mitad de los 330 voluntarios recibirá dos dosis de 5 μg o 10 μg, cuestión por definirse a partir de los ensayos clínicos en curso que se están llevando a cabo en Estados Unidos, la India y Corea del Sur. La otra mitad será tratada con dos dosis de la vacuna de Pfizer-BioNTech.

Nalini Vasconcelos / Senai-CimatecUn científico realiza una inspección visual de un vial con la fórmula Cimatec-HDTNalini Vasconcelos / Senai-Cimatec

La vacuna ButanVac, por su parte, utiliza el virus de la enfermedad aviar de Newcastle, prácticamente inofensivo para los seres humanos, para introducir en el organismo una versión más estable de la proteína S (lea en Pesquisa FAPESP, ediciones nº 302 y 303). Fue diseñada en la Escuela de Medicina Icahn, de la red de hospitales Monte Sinaí de Nueva York, para generar un producto barato y que pudiera sintetizarse en las fábricas de vacunas antigripales. Los test de la fase I, autorizados por la Anvisa en julio de 2021, evaluaron el desempeño del compuesto en 318 voluntarios de Ribeirão Preto, en el interior del estado de São Paulo. Los mismos quedaron divididos en grupos más pequeños, que recibieron dos dosis de 1 μg, 3 μg o 10 μg. “Hemos observado una notable respuesta humoral [producción de anticuerpos], especialmente con la dosis más alta”, dice Érique Miranda, director de Desarrollo Clínico en el Sector de Ensayos Clínicos del Instituto Butantan.

Dos semanas después de la aplicación de la segunda dosis, la fórmula de ButanVac cuadruplicó con creces la producción de anticuerpos en el 98,7 % de los participantes. No se registraron efectos adversos graves. Los problemas más frecuentes fueron el dolor en la zona de aplicación, en el 89 % de los casos, cefalea (un 67 %), cansancio (un 65 %), dolores corporales (un 58 %) y fiebre (un 17 %). “Fueron resultados muy similares a los que se registraron en el ensayo clínico realizado con el mismo compuesto en Tailandia”, dice Miranda. Los datos del ensayo que se llevó a cabo en dicho país asiático fueron publicados con formato de preprint en septiembre de 2021 y sugieren que la fórmula también suscita una respuesta celular. Una vez que obtenga autorización, el Instituto Butantan iniciará las pruebas con otros 400 voluntarios en São Paulo y Río de Janeiro.

Los tres compuestos –SpiNTec, Cimatec-HDT y ButanVac– son sobrevivientes de la larga carrera de obstáculos que deja a muchos competidores en el camino. En Brasil, en 2020 había instituciones de financiación de la investigación federales y estaduales que ya invertían fondos en el desarrollo de posibles vacunas contra el covid-19. El MCTI financió el desarrollo inicial de 16 compuestos, cuyos principios activos habían sido desarrollado por científicos de institutos locales o en el marco de colaboraciones internacionales que dieron lugar a transferencias de tecnología al país. “Somos buenos trayendo tecnología extranjera y produciendo en Brasil, pero nunca hemos fabricado una vacuna de principio a fin. Hemos resuelto estimular el desarrollo de la competencia nacional para la producción de inmunógenos”, dice Marcelo Morales, secretario de Investigación y Formación Científica del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación (MCTI), el sector de esta cartera que promovió el desarrollo en el país de algunas posibles vacunas contra el covid-19.

De los 16 compuestos, 5 han concluido los experimentos con animales y compiten por el reparto de los 115 millones de reales destinados a los ensayos de fase I y II, entre ellos las fórmulas de HDT-Cimatec y la de la UFMG. Otras dos están habilitadas a recibir fondos para los ensayos clínicos tan pronto como obtengan la aprobación de Anvisa para el inicio de las pruebas en humanos: MultiCovax, creada por el equipo de Kalil en el InCor; y Versamune-CoV-2F, cuya fórmula fue diseñada por el inmunólogo Célio Lopes Silva, de la USP de Ribeirão Preto, en colaboración con la empresa Farmacore, de São Paulo y el laboratorio estadounidense PDS Biotechnology. “Hemos demostrado que nuestro compuesto genera altos niveles de anticuerpos y respuesta celular en la mucosa nasal en los ensayos con modelos animales”, informa Kalil. Su equipo ahora se enfrenta al reto de obtener el primer lote piloto para su aplicación en voluntarios, que deberá producirse en el exterior, a un costo de 4 millones de dólares, debido a la inexistencia de empresas aptas para hacerlo en Brasil. En la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ), el grupo de la ingeniera bioquímica Leda Castilho se apresura para concluir antes de fin de año la fase de pruebas en animales con la fórmula UFRJVac.

Proyecto
Vacuna intranasal bivalente con utilización del influenzavirus con la expresión de la proteína S (spike) del SARS-CoV-2. Mecanismos de protección y lesión pulmonar (nº 20/05527-0); Modalidad Ayuda de Investigación – Regular; Investigador responsable Ricardo Tostes Gazzinelli (USP); Inversión R$ 283.052,33.

Artículos científicos
CASTRO, J. T. et al. Promotion of neutralizing antibody-independent immunity to wild-type and SARS-CoV-2 variants of concern using an RBD-nucleocapsid fusion protein. Nature Communications. 17 ago. 2022.
PITISUTTITHUM, P. et al. Safety and immunogenicity of an inactivated recombinant Newcastle disease virus vaccine expressing Sars-CoV-2 spike: Interim results of a randomised, placebo-controlled, phase 1/2 trialMedRxiv. 20 sept. 2021.

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