Guia Covid-19
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covid-19

Cuando los niños se enferman gravemente

En un raro síndrome, la acción directa del nuevo coronavirus contribuye para generar lesiones en múltiples órganos

Uno de cada cincuenta mil niños y adolescentes infectados con el Sars-CoV-2 desarrolla una inflamación generalizada en el organismo

Murtadha Al-Sudani / Anadolu Agency / Getty Images

Más de un año después del inicio de la pandemia, los niños y los adolescentes parecen seguir siendo menos susceptibles que los adultos a la infección provocada por el nuevo coronavirus. En Estados Unidos, hasta ahora el país más afectado por el Sars-CoV-2 y sobre el cual se cuenta con mayor cantidad de información, marca menos de un 14 % de los casos diagnosticados de covid-19 –y un porcentaje bastante inferior al 1 % de las muertes– el registro entre menores de 19 años, según datos de mayo de este año suministrados por la Academia Americana de Pediatría. Los individuos dentro de esa franja de edad suelen presentar cuadros más leves de la enfermedad, pero no están exentos de padecer complicaciones graves. Una cantidad reducida –aproximadamente uno de cada 50.000– desarrolla una inflamación generalizada en su cuerpo que, si no se la trata a tiempo, a menudo mediante su internación en unidades de terapia intensiva, puede llegar a ser fatal. A esta enfermedad, detectada al comienzo de la pandemia por médicos del Reino Unido, Italia y Estados Unidos, pasó a denominársela síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico (SIM-P) y se la está caracterizando en estudios que buscan diferenciarla de otros problemas de salud con síntomas similares, tales como la enfermedad de Kawasaki o el síndrome del choque tóxico causado por una infección bacteriana.

Una contribución brasileña reciente sugiere que los daños en múltiples órganos que se observan en el SIM-P no se deben solamente a la respuesta exacerbada del sistema de defensa que, al tratar de eliminar al virus, acaba afectando al propio cuerpo, un hecho frecuente en el covid-19. En los casos más graves, que conducen a la muerte del paciente, el Sars-CoV-2 parece dañar directamente estructuras tan distintas como el corazón, los intestinos o incluso el cerebro. Estas conclusiones, presentadas en un artículo que salió publicado el 29 de abril en la revista EClinicalMedicine, surgen del análisis de las autopsias que se llevaron a cabo en cinco casos de niños y adolescentes que fallecieron  a causa del covid-19 en la ciudad de São Paulo. Los primeros autores de este trabajo son el patólogo Amaro Nunes Duarte Neto y la bióloga Elia Caldini, de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP) y sus resultados ayudan a comprender por qué los síntomas clínicos del SIM-P, que hasta el 13 de marzo había afectado al menos a 813 niños en Brasil (139 en el estado de São Paulo), pueden variar de un individuo a otro, y quizá permita hallar formas más eficaces de controlar el síndrome.

“Esta fue la primera vez que se identificó al virus infectando directamente a las células del corazón, el intestino y el cerebro en niños. Confirmamos estas observaciones mediante diferentes técnicas”, relata la patóloga Marisa Dolhnikoff, docente de la FM-USP y coordinadora del estudio. “Nuestros resultados indican que el daño causado por el Sars-CoV-2 en los distintos órganos está directamente asociado a la respuesta inflamatoria y al compromiso multisistémico del SIM-P”, añade.

A lo largo del año pasado, al menos 10 niños y adolescentes con covid-19 atendidos en la Unidad de Terapia Intensiva (UTI) del Hospital de Clínicas de la FM-USP fallecieron como consecuencia de esta enfermedad. Cinco de ellos, con edades variables entre escasos meses y 15 años, fueron sometidos a autopsia. Si bien es una cifra pequeña, por ahora es la mayor serie de autopsias practicadas en niños con covid-19.

En las instalaciones del proyecto Plataforma de Imagen en la Sala de Autopsias (Pisa), un equipo coordinado por Dolhnikoff y por el también patólogo Paulo Saldiva adopta una estrategia mínimamente invasiva para realizar el procedimiento. En un proyecto desarrollado con el apoyo de la FAPESP, del Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq) y de la Fundación Bill y Melinda Gates, los médicos utilizan un dispositivo de ultrasonido portátil para analizar los distintos órganos y guiar la extracción de pequeñas muestras de tejido mediante la punción con una aguja, un procedimiento que suele facilitar la autorización de los familiares.

En estas autopsias, los investigadores identificaron dos patrones de presentación clínica del covid-19: uno pulmonar y otro fuera de los pulmones, en distintos órganos. En el primer caso, los dos pacientes tenían un problema de salud grave preexistente. Uno de ellos era un bebé de menos de un año que había nacido prematuro y con un síndrome genético; en tanto, la otra era una adolescente que padecía una forma de cáncer avanzado. En ambos, el virus afectó principalmente a los pulmones, tal como ocurre con la mayoría de los adultos que contraen el coronavirus.

La segunda forma de manifestación fue el SIM-P y se caracterizó principalmente por las lesiones en los intestinos, el corazón o el cerebro. Los tres niños tenían entre 8 y 12 años, eran sanos y, al cabo de unos días de haberse infectado con el Sars-CoV-2, desarrollaron el cuadro clínico compatible con este síndrome, definido en mayo de 2020 por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y por los Centros de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos (vea el gráfico abajo). Los pacientes con SIM-P presentaban un compromiso pulmonar leve. El fallecimiento se produjo como consecuencia de lesiones graves en otros órganos, causadas por la acción del virus combinada con una respuesta exacerbada del sistema inmunitario.

Uno de los niños desarrolló una intensa inflamación en los intestinos (colitis), mientras que otro presentó una inflamación tanto del músculo cardíaco (miocarditis) como de las membranas que lo recubren; un caso que había sido descrito minuciosamente por el equipo de la USP en un artículo publicado en el mes de octubre en la revista Lancet Child & Adolescent Health. El órgano más afectado en el tercer niño fue el cerebro. Presentaba un cuadro agudo de encefalopatía, con confusión mental y crisis convulsivas. “La presencia del virus en estos órganos refuerza la participación directa del Sars-CoV-2 en las complicaciones multisistémicas”, dice el pediatra Werther Brunow de Carvalho, coordinador de las UTI pediátricas y neonatales del Instituto del Niño de la USP y coautor del estudio. “La causa del SIM-P no se reduce a una reacción inflamatoria generalizada”, sostiene.

En el cerebro, se detectó al virus en el interior de los astrocitos, células esenciales para el sostén y la nutrición de las neuronas, mientras que, en los intestinos, se lo halló en las células de la musculatura lisa, responsable de las contracciones que transportan el alimento. En tanto, en el corazón, el virus infectó a los cardiomiocitos, las células que componen el músculo cardíaco y lo hacen latir. En los tres casos, los investigadores también hallaron copias del coronavirus infectando el endotelio, la capa de células que reviste internamente a los vasos sanguíneos. Por esta razón, los patólogos del grupo esgrimieron la hipótesis de que el virus, luego de ingresar por el sistema respiratorio, se disemina a través de la sangre de los niños tomando como blanco diversos órganos para instalarse. Por causas que aún son desconocidas, los tejidos infectados pueden variar de una a otra persona. “Además de propiciar la difusión del virus, la infección del endotelio por el Sars-CoV-2 es la causa principal de las trombosis pulmonares que se han registrado en estos niños, similares a las documentadas en pacientes adultos con covid-19”, explica Dolhnikoff.

“Basándonos en los resultados de estas autopsias, recomendamos que el tratamiento para los niños tal vez debería ser diferente al de los adultos”, comentaba Saldiva en un testimonio concedido a comienzos de mayo en la sección “La investigación científica durante la cuarentena”, en el sitio web de Pesquisa FAPESP. “Acaso sea necesario utilizar altas dosis de antiinflamatorios y un anticoagulante, pues hay un componente trombótico muy significativo”.

El primero que alertó sobre este síndrome asociado al covid-19 fue el sistema de salud pública del Reino Unido. En abril de 2020, poco más de un mes después de que la OMS decretase la pandemia, la entidad divulgó un comunicado informando a los pediatras de un pequeño aumento del número de casos de un problema muy raro y grave en niños asociado al nuevo coronavirus (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 292). Su sintomatología clínica era inusual. Exhibía ciertas similitudes con la enfermedad de Kawasaki, un raro trastorno que provoca la inflamación de los vasos sanguíneos (vasculitis) y puede manifestarse luego de padecer infecciones virales, y con el síndrome de shock tóxico, un cuadro asociado a la infección con bacterias que puede ocasionar un descenso importante de la presión arterial (shock).

Caldini/Departamento de Patología de la FM-USP Microscopía electrónica coloreada artificialmente de una célula cerebral (oligodendrocito) infectada con copias del nuevo coronavirus (las flechas en la imagen aumentada)Caldini/Departamento de Patología de la FM-USP

A medida que el virus se fue propagando por Occidente, las diferencias fueron tornándose más marcadas. Los estudios poblacionales comenzaron a mostrar que el SIM-P se manifestaba en adolescentes y niños algo mayores que los afectados habitualmente por la enfermedad de Kawasaki (hasta los 5 años), con síntomas tales como miocarditis, shock, trastornos gastrointestinales (dolor abdominal, diarrea o vómitos) y neurológicos (dolor de cabeza, mareos). El SIM-P también parece ser ligeramente más frecuente entre los varones menores y en etnias no caucásicas.

En un análisis efectuado con 56 casos de SIM-P atendidos en 17 UTI infantiles brasileñas, publicado en noviembre en la revista Jornal de Pediatria, la médica Fernanda Lima Setta, responsable de la División de Terapia Intensiva Pediátrica de los hospitales Rede D’Or São Luiz en Río de Janeiro verificó que un 70 % eran varones y un 59 % no blancos. En Estados Unidos, esos porcentajes son 50 % y 63 %, respectivamente. Por causas que se desconocen, la mortalidad en Brasil parece ser más alta que en el norte de América. Hasta el 29 de marzo, los CDC habían registrado en Estados Unidos 3.185 casos de SIM-P y 36 fallecimientos (el 1,1 % del total), mientras que, en Brasil, según datos del Ministerio de Salud, hubo 813 casos con 51 muertes (el 6,3 %). “Es probable que este porcentaje aparentemente más elevado de muertes aquí se deba a un subdiagnóstico del síndrome”, comenta Lima Setta. En función del bajo índice de testeos, acá posiblemente se han detectado solamente los casos más graves y las muertes, lo que estaría incrementando artificialmente la cifra (los casos menos severos no estarían siendo contabilizados). Otros factores que pueden contribuir, según la pediatra, son la falta de práctica de los médicos para reconocer el síndrome y el desconocimiento de los padres, que demorarían la demanda de atención médica, y tampoco puede descartarse en estos casos el efecto de la falta de recursos en algunas regiones de Brasil.

También en el mes de noviembre, inmunólogos de Italia y de Suecia, bajo la coordinación de Petter Brodin, del Instituto Karolinska, compararon la respuesta inmunitaria de los niños con SIM-P con la de los pacientes con Kawasaki y descubrieron diferencias que ayudan al diagnóstico y tratamiento: estas enfermedades activan poblaciones ligeramente distintas de las células de defensa denominadas linfocitos T. Además, el cuadro de inflamación exacerbada está controlado por compuestos inflamatorios diferentes: la interleuquina 6 (IL-6) es más importante en el SIM-P, mientras que en la enfermedad de Kawasaki es la interleuquina 17A (IL-17A), normalmente liberada en las enfermedades autoinmunes.

En opinión de Lima Setta, es importante dejar claro que los casos de SIM-P son muy raros y, con un tratamiento adecuado, los niños evolucionan favorablemente. Dependiendo de la gravedad, la terapia puede incluir el uso de anticuerpos y antiinflamatorios potentes, además de otros compuestos para disminuir la coagulación de la sangre. “Con los picos de la pandemia, esperábamos un gran aumento de la cantidad de casos de niños en las UTI”, comenta la pediatra. “Afortunadamente eso no ha ocurrido”.

En Brasil, más allá de que aparentemente hubo más muertes por SIM-P, el índice general de niños fallecidos por covid-19 es anormalmente alto. Hasta el 15 de marzo de este año se registraron al menos 852 muertes de personas de hasta 9 años de edad. Algunas proyecciones apuntarían que estas cifras serían casi 10 veces superiores a las registradas en Estados Unidos, el país donde ha muerto más gente a causa de la enfermedad.

Proyecto
Uso de técnicas modernas de autopsia en la investigación de enfermedades humanas (Modau) (nº 13/21728-2); Modalidad Proyecto Temático; Investigador responsable Paulo Hilário Nascimento Saldiva (USP); Inversión R$ 5.818.510,25

Artículos científicos
DUARTE-NETO, A. N. et al. An autopsy study of the spectrum of severe COVID-19 in children: From SARS to different phenotypes of MIS-C. EClinicalMedicine. 25 abr. 2021.
DOLHNIKOFF, M. et al. SARS-CoV-2 in cardiac tissue of a child with COVID-19-related multisystem inflammatory syndrome. Lancet Child & Adolescent Health. 1º oct. 2020.
LIMA-SETTA, F. et al. Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) during SARS-CoV-2 pandemic in Brazil: a multicenter, prospective cohort study. Jornal de Pediatria. 9 nov. 2020.
CONSIGLIO, C. R. et al. The immunology of multisystem inflammatory syndrome in children with COVID-19. Cell. 12 nov. 2020.

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