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Instituto Butantan – 120 Años

Entre venenos, y no solo de serpientes

Una rara serpiente de cascabel albina del Museo Biológico del Instituto Butantan, en São Paulo

Una rara serpiente de cascabel albina del Museo Biológico del Instituto Butantan, en São Paulo

Léo Ramos Chaves

Un sábado por la tarde de 1978, frente a un grupo de turistas suizos, en un recinto donde hoy funciona la ventanilla de venta de entradas para los museos del Instituto Butantan, el biólogo Carlos Jared extraía el veneno de las glándulas de una serpiente de cascabel (Crotalus durissus spp.). Al terminar la faena, que durante la semana se hacía en habitaciones cerradas, la víbora se le abalanzó y le clavó los colmillos en uno de sus pies, calzados con unas botas recién compradas que supuestamente impedían cualquier picadura. El biólogo mantuvo la calma y guardó al ofidio en la caja de donde lo había sacado. Acto seguido, salió corriendo a los gritos hacia el hospital Vital Brazil, ubicado a 100 metros de distancia, donde se le suministró el suero antiofídico específico anticrotálico. Durante dos semanas, por efecto del veneno, su vista estuvo borrosa y sus párpados caídos, pero se recuperó completamente. Hoy en día, los visitantes pueden ver a las víboras en un serpentario y en el Museo Biológico; las extracciones públicas de veneno fueron suspendidas en la década de 1990 y ahora se realizan solamente en el laboratorio.

Desde su infancia, Jared estaba vinculado al instituto –era hijo de un empleado y realizó prácticas allí, aprendiendo a lidiar con las serpientes cuando cursaba la enseñanza media–, estudió biología y en 1972 fue contratado como asistente de producción. Durante alrededor de seis años trabajó como serpentarista y con las células de la sangre de esos animales en el laboratorio de microscopía electrónica hasta que ingresó al área de biología comparada, en la que aún trabaja. “Con la teoría de la evolución, se abrió ante mí un mundo nuevo y empecé a estudiar los mecanismos de adaptación que explicasen por qué los anfibios poseían glándulas venenosas en la piel y las serpientes en la boca”, dice.

En primera instancia solo y más tarde junto a la bióloga Marta Antoniazzi, analizó las estructuras celulares de producción de veneno en serpientes, sapos, rana, rayas y ciempiés; y la resistencia de otros animales a esas ponzoñas. Los sapos, por ejemplo, resisten el veneno de los escorpiones, de los cuales se alimentan, tal como se describe en la edición de abril de 2020 de la revista Toxicon, que apunta que la escasez de los primeros puede contribuir a la proliferación de los segundos. El biólogo Pedro Mailho-Fontana, que forma parte de su equipo, identificó las glándulas de veneno cerca de los dientes en los gimnofiones (cecilias o víboras ciegas), que constituyen un grupo de anfibios. Ese trabajo, descrito en un artículo en la edición de julio de 2020 de la revista iScience, reveló que las cecilias desarrollaron las glándulas ponzoñosas dentales antes que las serpientes, que surgieron en forma independiente 150 millones de años después.

“Los venenos no deberían ser tan complejos ni variar tanto, porque en principio, les bastaría con matar a la presa”, reflexiona con asombro Inácio Azevedo, un biólogo de otro laboratorio que integra la nueva generación de investigadores y que fue contratado en 2004. Como respuesta a una expresión de genes diferenciada, la composición química de los venenos puede variar incluso entre ejemplares de una misma especie, del mismo género (macho o hembra) y con la misma edad, viviendo en las mismas inmediaciones. Esta fue la conclusión a la que arribó un estudio con la especie de ofidios conocida como jergón, mapaná y otros nombres en distintas regiones de Sudamérica y jararaca-do-norte en Brasil (Bothrops atrox), en el cual él participó, bajo la coordinación de la farmacéutica Ana Moura da Silva, que salió publicado en junio de 2018 en la revista científica Jornal of Proteomics. “Un veneno posee al menos 15 tipos de proteínas con sus variantes”, dice. Cuando actúan en conjunto, las toxinas pueden causar hemorragia, hipotensión arterial, parálisis o necrosis muscular, ocasionando la muerte en pocos minutos si no se bloquea esa reacción en cadena.

En diciembre de 2020, Azevedo y su grupo describieron en la revista Molecular Biology and Evolution un mecanismo genético que está detrás de la producción de una toxina –una metaloproteinasa– diferente a las de B. atrox, pero con la misma función, en el veneno de un grupo integrado por 58 especies de ofidios clasificados como no ponzoñosos y que conforman la mayor parte de la diversidad de ese grupo de reptiles. A comienzos del siglo XX, el médico Vital Brazil Mineiro da Campaña (1865-1950), oriundo del estado de Minas Gerais y primer director del instituto, había advertido que las serpientes no ponzoñosas también podían producir veneno, con el cual capturan a sus presas, aunque la disposición de sus dientes no les permite inoculárselo a las personas.

Léo Ramos Chaves Laboratorio de microscopía electrónicaLéo Ramos Chaves

La investigación que condujo a la identificación del veneno de las serpientes que no se consideraban ponzoñosas es una de las que se basan en los secuenciadores de ADN o ARN que comenzaron a instalarse en 1997 para el estudio del genoma (el conjunto de los genes) de la bacteria Xylella fastidiosa, causante de una enfermedad en los cítricos que ocasionaba graves perjuicios a los productores de naranjas del estado de São Paulo (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 50). Al participar en el programa Genoma, patrocinado por la FAPESP, el Butantan también conquistó autonomía para, con el tiempo, llevar a cabo sus propios proyectos de secuenciación, como fue el del genoma del helminto causante de la esquistosomiasis, en forma conjunta con la Universidad de São Paulo (USP). A partir de 2002, según Azevedo, quien participó en la instalación de los secuenciadores durante su pasantía de posdoctorado, el análisis genómico forma parte de la rutina de los grupos de investigación del instituto, que cuentan con la colaboración de cinco bioinformáticos para ayudarles a recopilar e interpretar los datos.

Por medio del Centro de Toxinología Aplicada (CAT) –un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (Cepid) también respaldado por la FAPESP y actualmente denominado Centro de Investigaciones en Toxinas, Respuesta Inmunitaria y Señalización Celular (CeTICS)–, el Butantan apoyó el desarrollo de nuevos medicamentos a partir de moléculas con potencial biológico extraídas de animales, asociado a distintas empresas (lea en Pesquisa FAPESP, ediciones nº 63, 87, 100, 110 y 137).

Uno de los proyectos en curso en el CeTICS es el ensayo clínico doble ciego de una pomada contra las picaduras de araña reclusa parda, también conocidas como arañas violinistas o arañas de rincón (Loxosceles spp. Lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 116). Desde finales de 2018 hasta el comienzo de la pandemia, 140 personas atendidas en los centros de salud del estado de Santa Catarina, donde ese tipo de arañas es muy común, recibieron placebo o la pomada basada en el antibiótico denominado tetraciclina, que se utiliza con el propósito de estimular la cicatrización, como estrategia complementaria al tratamiento habitual, con sueros neutralizantes y antiinflamatorios que se aplican sobre las picaduras.

Léo Ramos Chaves Laboratorio de cultivos celulares del Centro de Excelencia para el Descubrimiento de Blancos MolecularesLéo Ramos Chaves

La pomada experimental es el resultado de alrededor de 20 años de investigaciones de la bióloga Denise Tambourgi. Ella y su equipo identificaron la enzima esfingomielinasa D como la principal responsable de la acción del veneno y luego constataron en cultivos celulares y en modelos animales (conejos) que la tetraciclina podría neutralizar sus efectos, especialmente la necrosis de la piel, tal como se describe en un artículo publicado en mayo de 2020 en la revista Frontiers in Pharmacology.

Ella también identificó en cultivos de células humanas el mecanismo de acción de los venenos de la oruga pararama (Premolis semirufa), que vive en los troncos de los árboles del caucho, especialmente en la Amazonia. El contacto con las cerdas que posee la oruga causa una inflamación severa y la pérdida de la movilidad de la mano, lo que se denomina pararamosis. “El veneno contiene toxinas que inducen un cuadro clínico similar al de la osteoartritis”, explica la bióloga, basándose en los experimentos más recientes, publicados en septiembre de 2020 en la revista Frontiers in Immunology. Esta investigación es una de las que se están llevando adelante en el Centro de Excelencia para el Descubrimiento de Blancos Moleculares (Centd), financiado por la FAPESP y por la compañía farmacéutica GSK, con miras a hallar estrategias de bloqueo de los cuadros de inflamación severa.

En el Butantan hay varias vacunas en proceso de desarrollo. La química Luciana Cerqueira Leite trabaja para llevar a los ensayos clínicos cuatro versiones de la BCG (bacilo Calmette-Guérin) recombinante, una para la tuberculosis, otra para el cáncer de vejiga, una tercera para la tos ferina (o coqueluche) y una cuarta, que ahora es prioridad, para el covid-19. Su equipo, gracias al Proyecto Genoma Schistosoma, coordinado por el laboratorio del médico Sergio Verjovski-Almeida, ahora también en el Butantan, notó que las vesículas de la membrana de las bacterias utilizadas en una vacuna experimental contra la esquistosomiasis podrían adaptarse para estimular la producción de anticuerpos contra el SARS-CoV-2, el virus causante del covid-19. Asimismo, en el laboratorio de desarrollo de vacunas, la farmacéutica Viviane Gonçalves y su equipo, en conjunto con el Instituto de Ciencias Biomédicas de la USP, trabaja para ampliar la escala de producción de una vacuna recombinante contra el zika. A su vez, un grupo coordinado por el biólogo Osvaldo Sant’Anna estudia las posibilidades de usar nanoesferas de sílice como vehículo para la vacuna contra la hepatitis B, que de esta manera, podría aplicarse por vía oral.

Artículos científicos
JARED, C. et al. Toads prey upon scorpions and are resistant to their venom: A biological and ecological approach to scorpionism. Toxicon. v. 178, p. 4-7. 30 abr. 2020.
MAILHO-FONTANA, P. L. Morphological evidence for an oral venom system in caecilian amphibians. iScience. v. 23, n. 7, p. 1-7. 24 jul. 2020.
AMAZONAS, D. R. et al. Molecular mechanisms underlying intraspecific variation in snake venom. Journal of Proteomics. v. 181, p. 60-72. 15 jun. 2018.
BAYONA-SERRANO, J. D. et al. Replacement and parallel simplification of nonhomologous proteinases maintain venom phenotypes in rear-fanged snakes. Molecular Biology and Evolution. v. 37, n. 12, p. 3563–75. 28 jul. 2020.
LOPES, P. H. et al. Sphingomyelinases D from Loxosceles spider venoms and cell membranes: Action on lipid rafts and activation of endogenous metalloproteinases. Frontiers in Pharmacology, v. 11, art. 636, p. 1-14. 13 may. 2020.
VILLAS-BOAS, I. M. et al. Human chondrocyte activation by toxins from Premolis semirufa, an Amazon rainforest moth caterpillar: Identifying an osteoarthritis signature. Frontiers in Immunology. v. 11, art. 2191. p. 1-15. 18 sept. 2020.

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