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NEUROCIENCIA

Investigadores brasileños y franceses identifican una nueva posible causa biológica de la depresión

Una falla en el reciclado de los componentes neuronales en roedores causa síntomas similares a los de esta enfermedad en los seres humanos

A lo largo de la vida, aproximadamente un 20 % de las personas padecen un episodio de esta enfermedad, que se caracteriza por una tristeza prolongada

Klosfoto / Getty images

En un artículo publicado el 2 de febrero en la revista Nature Aging, un grupo de científicos brasileños y franceses presentaron una nueva posible causa biológica de la depresión: la pérdida de la capacidad de las neuronas para reciclar sus componentes viejos o dañados. Este mecanismo de destrucción y reutilización de componentes denominado autofagia, que en griego significa “devorarse a sí mismo”, cuando se mantiene bajo control, es fundamental para la salud y el buen funcionamiento de las células. Su conexión con la depresión fue identificada por el equipo del neurocientífico francés Pierre-Marie Lledo, del Instituto Pasteur de París, en colaboración con el grupo del psiquiatra brasileño Flávio Kapczinski, de la Universidad Federal de Rio Grande do Sul (UFRGS).

La disminución de la capacidad de realizar la autofagia es tan solo uno de los factores biológicos vinculados al surgimiento de la depresión, una enfermedad psiquiátrica que se caracteriza por una tristeza prolongada que puede afectar hasta al 20 % de las personas en algún momento de la vida. Además de este factor biológico, otros dos ya habían sido asociados a la aparición de la depresión: el bajo recambio de las células cerebrales (especialmente las neuronas) y la reducción de las conexiones entre estas células. Sin embargo, por sí solos, no explican todos los casos de la enfermedad que, al igual que otros trastornos psiquiátricos, es resultado de la interacción de las características biológicas del individuo con las condiciones socioeconómicas, psicológicas y culturales en que vive.

Kapczinski y Lledo descubrieron de modo fortuito que la deficiencia en la autofagia es una causa potencial de la depresión. Años atrás, se asociaron para investigar el efecto de una proteína llamada factor de diferenciación de crecimiento 11 (GDF11) sobre la salud de las neuronas. Esta proteína favorece el desarrollo del cerebro, de los vasos sanguíneos y de otros tejidos en el embrión y el organismo la produce hasta la edad adulta. En los seres humanos, su síntesis comienza a declinar a partir de los 70 años.

Hacía bastante que el investigador brasileño venía reuniendo evidencias, en ensayos con animales y seres humanos, de que los episodios sucesivos de depresión causaban daños graduales a las neuronas y otras células cerebrales, semejantes a una especie de envejecimiento acelerado, un fenómeno que Kapczinski denominó neuroprogresión (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 197). “En el marco de una conferencia realizada en 2018 en el Instituto Pasteur, presenté la hipótesis de la neuroprogresión y supe que el grupo de Lledo disponía de una molécula que funcionaría como un rejuvenecedor de las neuronas”, relata el investigador, quien es miembro del Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología Traslacional en Medicina (INCT-TM), financiado por la FAPESP y por el Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq).

Esa molécula era el GDF11, cuya acción restauradora sobre el cerebro había sido demostrada por la neurocientífica griega Lida Katsimpardi en una pasantía posdoctoral en la Universidad Harvard (EE. UU.). En un artículo publicado en 2014 en la revista Science, Katsimpardi comprobó que, en roedores, la proteína revertía el efecto del envejecimiento al propiciar la formación de nuevas neuronas (neurogénesis). Ahora en el Instituto Pasteur, ella propuso evaluar el efecto del GDF11 sobre la depresión y un síntoma que suele acompañarla, la pérdida de memoria, también habitual en el envejecimiento.

Los resultados de los experimentos presentados en Nature Aging demostraron que al suministrar GDF11 durante algunas semanas a ratones de edad avanzada, que naturalmente presentan niveles más bajos de este factor de crecimiento, resultó suficiente para prevenir el deterioro de la memoria y los síntomas característicos de la depresión. Los animales tratados pasaron a presentar un desempeño similar al de los roedores jóvenes. Por su parte, en los jóvenes, la proteína impidió el desarrollo de síntomas de depresión inducida por corticosterona, la hormona del estrés en los roedores.

Los investigadores también constataron que, en los animales tratados con GDF11, el hipocampo, la región del cerebro asociada a la regulación del estado de ánimo y la capacidad de memoria, funcionaba mejor, pero no por el motivo que suponían. “Pensábamos que el efecto del GDF11 era fruto de la neurogénesis, que compensaría la pérdida de estas células observada en la depresión y el envejecimiento”, comenta Kapczinski.

Sin embargo, los análisis de la acción del GDF11 sobre las neuronas demostraron que la mejoría no se debía a la neurogénesis. O no solo a ello. Cuando se lo inyecta en el torrente sanguíneo, el GDF11 favorece la formación de nuevas neuronas, pero aparentemente en forma indirecta, al estimular la liberación de otros compuestos que promueven la neurogénesis. Al inocularlo en el cerebro, no propició la proliferación neuronal, pese a promover mejorías en la memoria y en los síntomas depresivos.

Los investigadores comprobaron que el efecto beneficioso del GDF11 era consecuencia del aumento de la autofagia, que contribuía a la eliminación de residuos tóxicos. Las neuronas cultivadas en laboratorio y tratadas con este factor de crecimiento funcionaban mejor y establecían más conexiones con otras neuronas. La evidencia de que la autofagia estaba por detrás de ese resultado provino de otro experimento. Al inactivar genéticamente una de las proteínas involucradas en la autofagia o bloquearla por completo mediante compuestos químicos, el efecto protector se desvaneció.

“El descubrimiento de esta función del GDF11 constituye un avance en nuestra comprensión de la conexión entre el envejecimiento, la memoria y los trastornos del humor, y –quizá lo más emocionante– alienta la perspectiva de utilizar el GDF11 como medio para mejorar el diagnóstico y el tratamiento de estos problemas”, escribieron Patrick Piantadosi y Andrew Holmes, investigadores de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de Estados Unidos, en un comentario sobre el estudio publicado en el mismo número de la revista.

“Este trabajo es relevante por tres motivos”, dice la psiquiatra brasileña Elisa Brietzke, de la Queen’s University de Canadá, quien no participó en el estudio. “Porque demuestra que hay múltiples mecanismos implicados en la depresión, que no se explica únicamente por la falta de neurotransmisores, como la serotonina. Porque indica que este trastorno mental no provoca alteraciones solamente en el cerebro, sino en todo el organismo. Y porque plantea la perspectiva de que algún día, un tratamiento que eleve los niveles de GDF11 sirva tanto para combatir la depresión como los problemas de memoria, habituales en esta dolencia, que no mejoran con los antidepresivos actuales”, explica.

Aunque Kapczinski y su equipo han observado que los niveles de GDF11 se encuentran disminuidos en la sangre de las personas con depresión, aún queda un largo camino por recorrerse antes de arribar a una terapia para elevar sus niveles en el organismo. “Las proteínas como el GDF11 actúan en diferentes órganos y tejidos y, cuando se las administra en forma directa, pueden producir efectos beneficiosos en algunos y deletéreos en otros”, advierte Brietzke. La comprensión del modo en que el GDF11 actúa en las células, empero, podría conducir al desarrollo de compuestos que actúen sobre los mismos blancos moleculares y que, además de eficientes, sean seguros y bien tolerados.

Artículo científico
MOIGNEU, C. et al. Systemic GDF11 attenuates depression-like phenotype in aged mice via stimulation of neuronal autophagy. Nature Aging. 2 feb. 2023.

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