En su edición del 25 de abril, el periódico estadounidense The Washington Post incluía un reportaje perturbador. Médicos de hospitales de Nueva York, Baltimore y Filadelfia, en Estados Unidos, informaban de un aumento en la frecuencia de un fenómeno inusual: el registro de accidentes cerebrovasculares (ACV) de grandes proporciones en adultos jóvenes y, casi siempre, sin los factores de riesgo habituales en esos casos: hipertensión arterial, tabaquismo, consumo excesivo de alcohol y obesidad. La característica común entre los pacientes consistía en que estaban infectados con el nuevo coronavirus, el Sars-CoV-2, causante del covid-19, aunque no siempre presentaban síntomas. “Cuando hablamos de pacientes jóvenes con oclusión de grandes vasos sanguíneos del cerebro nos referimos normalmente a personas de 60 años”, sostuvo en el periódico Eytan Raz, profesor asistente de neurorradiología en la Universidad de Nueva York. “Nunca registramos tantos casos en rangos de edad de 50, 40 y 30 años”, añadió el médico, coautor de un manuscrito con los hallazgos remitido para su publicación.
Los casos registrados de bloqueo de los vasos sanguíneos cerebrales, denominados ACV isquémicos asociados al covid-19, aún son pocos en Estados Unidos, del orden de algunas decenas. Los primeros casos fueron informados varias semanas antes por médicos de Wuhan, la ciudad china en la cual surgió el virus causante de la pandemia hacia el final de 2019. Sin embargo, allí el problema neurológico afectó a individuos de mayor edad y gravemente enfermos, tan es así que inicialmente se tardó en imaginar que hubiera una conexión entre los ACV y la infección causada por el Sars-CoV-2. Por entonces, solo se habían registrado algunos miles de casos y algunas centenas de muertos que se restringían a China. A partir de la veloz propagación del virus, comenzaron a tornarse evidentes otras características menos comunes de la enfermedad, aunque no menos graves.
Ocho de cada 10 personas que contraen el virus no exhiben síntomas, o a lo sumo desarrollan síntomas moderados del covid-19. Los más frecuentes son fiebre, tos seca y fatiga, que aparecen gradualmente, aproximadamente una semana después de que el individuo contrae la infección. Algunos también sienten dolores en el cuerpo y de garganta, además de congestión nasal. A medida que la epidemia (un problema localizado en uno o en pocos países) se transformaba en una pandemia (cuando el problema adquiere escala global), comenzaron a aparecer otros síntomas asociados con la enfermedad, tales como diarrea y pérdida o reducción del olfato y del gusto, además de adormecimiento de las manos y de los pies, mareos, confusión, delirio, convulsiones e isquemia. En un 20% de los infectados, el covid-19 exhibe manifestaciones graves, provocando fiebre alta, tos intensa y falta de aire, que son los signos que identifican a la neumonía.
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Hasta hace unas pocas semanas, la atención de los médicos, gobernantes y medios de comunicación se concentraba en el aumento de la cantidad de infectados y en los pacientes con manifestaciones más graves, que requieren internación y están sobrecargando el sistema de salud en los países más afectados por la pandemia. En simultáneo al avance del virus y a los estudios con miras a dilucidar cómo actúa, empezaron a aparecer informes médicos y artículos científicos apuntando que los daños causados por la infección pueden ir mucho más allá de los pulmones. El Sars-CoV-2 puede afectar también de manera indirecta al corazón, riñones, intestinos, al sistema nervioso central y a los vasos sanguíneos. “La enfermedad puede atacar a casi todos los órganos del cuerpo con consecuencias devastadoras”, afirmó Harlan Krumholz, cardiólogo de la Universidad Yale que estudia los casos graves de covid-19, en declaraciones a la revista Science efectuadas el 17 de abril. “Su ensañamiento es desalentador y demuestra nuestra insignificancia”.
Al principio el covid-19 fue descrito como una neumonía de origen desconocido que causaba en los pulmones daños más graves que los que los expertos acostumbraban ver. El virus, que se transmite por el aire o por el contacto de partes del cuerpo (especialmente las manos) con superficies infectadas, inicia su recorrido por el organismo humano alojándose en los tejidos que tapizan la nariz y la garganta. Allí se multiplica y, si el sistema inmunológico del individuo no logra contenerlo, se disemina por las vías aéreas hasta llegar a los pulmones. En esos órganos respiratorios, el Sars-CoV-2 causa lesiones extensas y severas en múltiples áreas, afectando principalmente a los alvéolos, las cavidades microscópicas en las cuales se realiza el intercambio de oxígeno y dióxido de carbono. En los casos más serios, el cuadro clínico puede empeorar rápidamente y derivar en el síndrome respiratorio agudo grave, en el cual la respiración se torna muy difícil y el nivel de oxígeno en la sangre desciende, dañando el funcionamiento de otros órganos.
“Los daños que provoca el nuevo coronavirus son muy graves”, afirma la patóloga Marisa Dolhnikoff, coordinadora del equipo de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP) quien está realizando autopsias en personas fallecidas como consecuencia del covid-19. “En los pacientes que desarrollaron la forma más agresiva de la enfermedad, las lesiones son muy similares a las que ocurren en el síndrome respiratorio agudo grave [Sars] y en el síndrome respiratorio de Oriente Medio [Mers], ambos causados por otros tipos de coronavirus”.
Desde la primera muerte por infección ocasionada por el nuevo coronavirus que se registró en Brasil, el 17 de marzo en São Paulo, el grupo de la FM-USP ha llevado a cabo una versión menos invasiva de autopsia en 20 cuerpos. De ellos, ya se analizaron 10 –cinco varones y cinco mujeres– cuyas edades variaban de 33 a 83 años. Ocho de las víctimas tenían más de 60 años y siete padecían enfermedades crónicas previas (diabetes, hipertensión y problemas cardíacos). En el análisis inicial, los patólogos detectaron lesiones causadas por el virus en todo el aparato respiratorio, con mayor gravedad en los alvéolos.
Artyom Geodakyan/ TASS/ Sipa USA/ Fotoarena
En Moscú, Rusia, un médico analiza una imagen por tomografía de los pulmones de un paciente que presenta las manchas típicas del covid-19Artyom Geodakyan/ TASS/ Sipa USA/ FotoarenaLas imágenes de sus pulmones tomadas mediante tomografía mostraban diversas áreas blanquecinas, con aspecto de vidrio opacado, característico de algunas formas de neumonía, predominando en toda la porción posterior de los dos órganos respiratorios. Esas áreas estaban repletas de neumocitos (células epiteliales que recubren el interior de los alvéolos) dañados. Las células infectadas exhibían un tamaño varias veces superior al habitual, y también se había agigantado su núcleo, donde se almacena el material genético (ADN). Esas alteraciones, típicas de una infección viral, provocan la descamación interna de los alvéolos. “La lesión epitelial se encuentra extendida y presenta un patrón característico del covid-19”, comenta Dolhnikoff. Desprovistos de las células que tapizan su interior, los alvéolos comienzan a acumular el líquido que extravasa de los capilares sanguíneos circundantes. “Ese líquido afecta el intercambio gaseoso y provoca insuficiencia respiratoria”, añade Amaro Duarte Neto, uno de los patólogos del equipo de la USP.
Estudios previos ya indicaban que el Sars-CoV-2 tiene afinidad con las células que tapizan la superficie interna del sistema respiratorio. Esas células denominadas epiteliales que recubren las mucosas respiratorias poseen una proteína –la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2)– que facilita la entrada del virus. En un artículo depositado el 27 de marzo en el repositorio medRxiv, el grupo que coordina el biólogo Helder Nakaya, también de la USP, verificó que el nivel de expresión del gen responsable de la producción de la ACE2 era más elevado en los pulmones de las personas con hipertensión, diabetes y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que en aquellos que no padecían esos problemas. Ese resultado tal vez ayude a entender por qué los individuos con esas enfermedades corren mayor riesgo de desarrollar formas severas de covid-19.
Algunos investigadores también sospechan que la gran concentración de ACE2 en la mucosa nasal convierte a sus células en una puerta de entrada del virus al sistema nervioso central. Hace algunos años, los estudios con roedores revelaban que el Sars-CoV, el coronavirus causante del Sars que está emparentado con el Sars-CoV-2, es capaz de penetrar en el tejido encefálico a partir de las neuronas del fondo de la nariz que están conectadas con la región cerebral responsable de la detección de olores. Si eso fuera lo que ocurre también con el Sars-CoV-2, ese fenómeno podría explicar un síntoma que recientemente se ha asociado como típico del covid-19: la pérdida del olfato (anosmia) y del gusto (ageusia). Un estudio que se llevó a cabo con 417 pacientes con la enfermedad en Bélgica, Francia, Italia y España, que salió publicado en abril en la revista European Archives of Oto-Rhino-Laryngology, reveló que al menos un 86% de ellos tuvieron anosmia como síntoma precedente a la aparición de otros, y que el mismo se manifestó aun cuando no había obstrucción nasal.
El acceso del virus al sistema nervioso central incluso podría contribuir para explicar por qué algunos pacientes pueden desarrollar complicaciones neurológicas, tales como mareos, confusión, delirio y convulsiones, además de isquemia, relativamente frecuentes en los casos graves de covid-19. “Las evidencias actuales aún son escasas y se necesita un trabajo adicional para determinar si las manifestaciones neurológicas ocurren en poblaciones de pacientes con covid-19 más allá de aquellas registradas en los estudios iniciales”, escribieron la neurocientífica Fernanda de Felice, de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ) y colaboradores en un trabajo de revisión publicado el 21 de abril en la revista Trends in Neurosciences. En el caso de que esos síntomas neurológicos se muestren frecuentes, los expertos deberán investigar qué los origina. Los datos disponibles por ahora no permiten saber si ellos dan cuenta de daños directos ocasionados por el virus, o bien si serían consecuencia de una respuesta desmesurada del sistema inmunológico al combatir al invasor.
En las autopsias que se realizaron en la USP, los investigadores también hallaron evidencias de otro fenómeno que comienza a ser frecuente en los casos graves de la enfermedad: la formación excesiva de coágulos sanguíneos (trombos). En ocho de los diez casos estudiados, las pequeñas arterias de los alvéolos presentaban microtrombos, además de pequeños focos hemorrágicos. Esos fenómenos tienen causas opuestas –los primeros se forman debido a la alta capacidad de coagulación de la sangre y los últimos por la dificultad para conseguir lo propio– e indican que los pacientes que murieron como consecuencia del covid-19 presentaban trastornos asociados a la fluidez de la sangre. “Estos hallazgos avalan el concepto actual que sostiene que esos pacientes de gravedad crítica presentan un cuadro de hipercoagulación”, redactaron Dolhnikoff y sus colaboradores en el artículo en el que reportaron los resultados de los análisis necrópsicos, que salió publicado el 15 de abril en el periódico Journal of Thrombosis and Haemostasis.
La formación de trombos puede causar problemas serios dependiendo del sitio donde se alojen. Suelen formarse en vasos profundos de las piernas o de la pelvis y una vez que se liberan, pueden viajar hasta los pulmones. Los coágulos que se originan en vasos del cuello y del tórax pueden alojarse en el interior del cráneo. Si no se los disuelve utilizando medicamentos o se los extrae mediante cirugías, pueden ocasionar la muerte del órgano por falta de oxigenación. Para algunos científicos, esa propensión a formar coágulos podría explicar los ACV isquémicos en adultos relativamente jóvenes, como fueron los cinco casos de individuos con menos de 50 años descritos el 28 de abril en el periódico New England Journal of Medicine por el neurocirujano Thomas Oxley, del Hospital Mount Sinai Beth Israel, en Nueva York. En un reportaje del Washington Post, Oxley describe también algo infrecuente: la formación de coágulos en tiempo real durante la cirugía para extraer un trombo a un paciente de 44 años con covid-19 que había sufrido una isquemia cerebral.
En el Centro Médico de la Universidad de Leiden, en los Países Bajos, el médico Erik Klok y sus colaboradores monitorearon a 184 pacientes con neumonía derivada de covid-19 atendidos en tres hospitales neerlandeses. Durante el período en que permanecieron internados, el 31% presentaron coágulos en arterias y venas, de acuerdo con un artículo publicado el 10 de abril en la revista científica Thrombosis Research. Ese es un porcentaje bastante elevado, dijeron los investigadores. Tres de los pacientes evaluados sufrieron isquemia cerebral.
Un poco antes ya había empezado a advertirse que la tendencia a producir trombos había sido más frecuente en las personas que fallecen como consecuencia del covid-19 que entre aquellas que sobreviven al virus. En el mes de febrero, el equipo médico de la doctora Ziyoung Sun presentó el resultado del tratamiento de 183 pacientes con la enfermedad, atendidos en el hospital de la Universidad Tongji, en China. De los 21 que murieron, 15 (el 71%) habían presentado problemas de coagulación. El problema también fue registrado entre los pacientes que sobrevivieron, pero en una proporción 100 veces menor: 10 de 162, o sea, el 0,6%. Ese dato impulsó al equipo a tratar con el anticoagulante heparina a 99 personas de un grupo conformado por casi 500. En un artículo publicado en marzo en el periódico Journal of Thrombosis and Haemostasis, los científicos refirieron que el medicamento parece haber mejorado la evolución de los casos más graves. En São Paulo, el equipo de la neumóloga Elnara Negri, investigadora de la USP, trató con heparina a 27 pacientes con forma severa de covid-19 internados en el Hospital Sírio-Libanês y notó, según consta en un manuscrito depositado en el repositorio medRxiv, una mejora significativa en la oxigenación de la sangre en todos los casos, sin que se produjeran sangrados ni muertes. Pese a ese resultado prometedor, el grupo afirma que es pronto para saber si la heparina podría suministrárseles a todos los pacientes graves de la enfermedad. “Observaciones más recientes sugieren que sería beneficioso si se la administrara precozmente, ni bien se registre un descenso en la oxigenación”, dice Negri.
Por el momento no se sabe con certeza qué es lo que provoca que la sangre de algunos pacientes se coagule más que lo normal. Una explicación posible es la respuesta exacerbada del sistema inmunológico ante la presencia del virus, lo que se conoce como tormenta de citoquinas. En las infecciones virales, algunas células de defensa reconocen inicialmente al invasor y liberan citoquinas, que funcionan como marcadores químicos que les indican a otras células la ubicación del patógeno. Se trata de un equilibrio delicado. Cuando se producen en una cantidad mayor a la necesaria, las citoquinas pueden inducir al sistema inmunitario a atacar tejidos sanos. Más allá de tornar permeables a los vasos sanguíneos y de disminuir la presión arterial, ese fenómeno puede provocar, por ejemplo, la formación de coágulos.
Para los médicos y científicos tampoco está claro cuál es el origen de las lesiones cardíacas y en las arterias que presentan buena parte de los pacientes infectados por el Sars-CoV-2. Podría ser resultado de la acción directa del virus, provocado por la invasión de las células de las membranas que envuelven al corazón o de las células del revestimiento interno (endotelio) de los vasos sanguíneos, ambos tejidos con abundancia de ACE2. Un artículo redactado por investigadores de la Universidad de Zúrich, en Suiza, que salió publicado en la revista Lancet, da cuenta de la presencia del virus en el endotelio de algunos tejidos de una persona fallecida por covid-19. Pero también podría ser que se trate de un efecto indirecto, como consecuencia de la respuesta inmunológica exacerbada, de enfermedades preexistentes o del uso de medicamentos. Lo mismo vale para los riñones. Parte de los casos moderados de covid-19 están acompañados de lesiones en esos órganos, y entre un 14% y un 30% de los pacientes graves internados en UTI deben ser sometidos a hemodiálisis porque sus riñones dejaron de funcionar. Las autopsias han detectado el virus en el tejido renal, señal de que logran invadir y acaso multiplicarse en el mismo, pero todavía no puede afirmarse que el daño es resultado de la acción directa del Sars-CoV-2.
Aunque esa asociación parecería lógica, la demostración de que un evento provoca otro es algo complejo en lo que a la medicina se refiere. Para ello se necesitan estudios planificados minuciosamente y con una gran cantidad de participantes, que recién ahora están comenzando a elaborarse. Hasta entonces, quienes asisten a los pacientes con covid-19 deberán vérselas con los cientos de estudios menores y primarios que salen a la luz cada semana y son como piezas sueltas de un rompecabezas. Mientras tanto, según manifestó en la revista Science la médica Nancy Reau, una especialista en trasplantes de hígado que está tratando a pacientes con covid-19 en la Universidad Rush, en Estados Unidos, hay que mantener la mente abierta en tanto y en cuanto el fenómeno avanza. “Aún estamos aprendiendo”, concluyó.
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