Guia Covid-19
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COVID-19

El riesgo de las mutaciones

Los nuevos linajes del Sars-Cov-2, como el identificado en el Reino Unido en diciembre, podrían alterar la transmisibilidad y la virulencia del patógeno

Representación gráfica de la espícula viral, el sector blanco de las vacunas contra el Sars-CoV-2, sujeto a mutaciones

Alexandre Affonso

Poco antes de Navidad, mientras las noticias mundiales sobre el nuevo coronavirus giraban en torno a las vacunas recientemente aprobadas contra el covid-19, una nueva información sobre el Sars-CoV-2 generó una inquietud global. Científicos y autoridades británicas le informaron a la Organización Mundial de la Salud (OMS) que una nueva variante del virus parecía estar asociada a un rápido incremento en el número de contagios de la enfermedad en el sudeste de Inglaterra. La nueva cepa del virus, con múltiples mutaciones en su genoma, estaría relacionada, según los análisis preliminares, con un aumento potencial de un 70% del índice de transmisibilidad del Sars-CoV-2, según un informe del Centro Europeo de Prevención y Control de Enfermedades (ECDC, por sus siglas en inglés).

“Los datos preliminares sugieren que esta variante es más infecciosa, pero aún habrá que efectuar otros estudios para confirmar si realmente se transmite con mayor velocidad que las otras”, le confió a Pesquisa FAPESP el virólogo informático portugués Nuno Faria, docente de evolución viral en la Facultad de Medicina del Imperial College London y profesor asociado del Departamento de Zoología de la Universidad de Oxford, en el Reino Unido. Faria lleva a adelante un proyecto conjunto con la médica Ester Sabino, del Departamento de Enfermedades Infecciosas de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP), que secuenció y analizó en tiempo récord los primeros genomas del nuevo coronavirus en América Latina, con el propósito de evaluar los patrones de transmisión del virus en Brasil.

A mediados de diciembre, el número de casos confirmados de infección por la nueva variante –identificada como VUI 202012/01 (Variant Under Investigation, año 2020, mes 12, variante 01) y perteneciente a la cepa B.1.1.7– se incrementaba día a día en el Reino Unido. Esa cepa ya había sido detectada en Australia, en Dinamarca y en los Países Bajos.

De acuerdo con el informe del ECDC, la nueva variante presenta 29 mutaciones con respecto al virus de la cepa original, identificada en Wuhan, China, nueve de ellas en la proteína de la espícula (spike), de la que se vale el virus para ingresar a las células humanas. “Una de las mutaciones es una deleción [pérdida de material genético] en el segmento 69-70 de la proteína spike”, dijo Faria. “En los estudios de laboratorio, esta mutación parece conferir un aumento en la carga viral, lo que a su vez puede estar asociado con la mayor velocidad de transmisión”. Cuanto mayor es la carga viral en una persona, esta exhala el virus con más facilidad, incrementando así la capacidad de contagio del patógeno.

Según el virólogo Fernando Spilki, de la Universidade Feevale, en Novo Hamburgo, estado de Rio Grande do Sul, y presidente de la Sociedad Brasileña de Virología, ninguna de los ejemplares brasileños del virus Sars-CoV-2 cuyos genomas se secuenciaron por completo pertenece al linaje B.1.1.7. “Estamos buscando intensamente”, dijo, en referencia a una red de virólogos creada para monitorear la evolución del nuevo coronavirus. Una de las mutaciones de la nueva variante, identificada como N501Y, estaba presente en una secuencia presentada por científicos brasileños en el mes de abril, pero después de eso ya no se la detectó más por aquí.

Ole Jensen / Getty Images Los visones criados en cautiverio en los países europeos están relacionados con las mutaciones que sufrió el Sars-CoV-2Ole Jensen / Getty Images

La variante VUI 202012/01 no es la primera alteración del Sars-CoV-2 que suscita preocupación entre los investigadores y las autoridades. A comienzos de noviembre, el gobierno de Dinamarca, el mayor productor mundial de pieles de visón –un mamífero pequeño y poco conocido en Brasil, llamado mink en los países de habla inglesa–, ordenó sacrificar a la totalidad de los animales de esa especie criados en cautiverio a causa de las mutaciones en el virus detectadas en las granjas de cría.

En pocas semanas, se sacrificaron 11 millones de los aproximadamente 17 millones de visones existentes en el país. El país nórdico también prohibió la cría de esos animales hasta el final de 2021. Sucede que se comprobó que el nuevo coronavirus saltaba, en el curso de la pandemia, de los criadores y trabajadores contaminados a los visones, se propagaba rápidamente entre los animales, sin causar su muerte y, posteriormente, daba el salto nuevamente a los humanos, con algunas alteraciones en su código genético.

Los científicos del país identificaron por lo menos 170 variantes de coronavirus relacionadas con los visones. Una en especial, denominada grupo 5, con cuatro mutaciones en el segmento del genoma que codifica la proteína de la espícula, fue la que llamó más la atención. Según la OMS, los hallazgos preliminares sugieren que los anticuerpos humanos parecen enfrentar mayores dificultades para neutralizar a los virus de ese linaje.

Por ahora, no se ha constatado ninguna alteración en términos de virulencia del Sars-CoV-2 derivada de esta u otras mutaciones detectadas en el patógeno, pero los científicos están en alerta por las posibles consecuencias sobre la respuesta inmune que aportan las vacunas. Los principales agentes inmunizantes en desarrollo tienen como blanco a la proteína spike del virus.

“Aún es demasiado pronto para saber cuáles son las posibles implicaciones de las mutaciones de los virus circulantes en relación con las vacunas que se están produciendo, que utilizaron las secuencias spike de los virus en circulación de hace un año”, dice Faria. “Por ahora, los datos apuntan que la evolución relativamente lenta del virus será beneficiosa para las vacunas. También hay indicios de que la respuesta inmune de las personas a la infección con diferentes variantes es idéntica. El desenlace clínico está mayormente asociado a factores demográficos y socioeconómicos, tales como la edad, el sexo, las comorbilidades y las posibilidades de acceso a la atención médica”.

Ya se han identificado miles de mutaciones en el Sars-CoV-2, pero no todas están incorporadas en el genoma. Entre el final de 2019, cuando se registraron los primeros casos de la infección en humanos, hasta diciembre de 2020, el nuevo coronavirus ha acumulado aproximadamente dos mutaciones fijas por mes, informa el virólogo. “Las nuevas variantes genéticas surgen y se propagan en la población viral merced a una compleja interacción de deriva genética [el mecanismo evolutivo de los genes] o por selección natural, procesos epidemiológicos y por el modo de transmisión. Algunas de estas variantes se mantienen, afianzándose en la población durante el transcurso de la pandemia”, declaró. Según él, la velocidad evolutiva del virus, es decir, el ritmo emergente de las nuevas cepas del Sars-CoV-2, se ha estimado en alrededor de 30 mutaciones fijas en el genoma por año.

Aunque para el público lego pueden sonar aterradores, los términos “mutación” y “virus mutante” son triviales entre los virólogos y biólogos. Las mutaciones forman parte del proceso evolutivo de todos los organismos vivos, tales como las plantas, los animales y los microorganismos. “Los virus sufren mutaciones al igual que todos los seres vivos”, asevera el biomédico brasileño William Marciel de Souza, quien realiza un posdoctorado en la Universidad de Oxford sobre abordajes genómicos y metabolómicos en el estudio del chikunguña. Según informa Faria, existen más de 800 cepas de Sars-CoV-2 identificadas en todo el mundo. De estas, al menos 40 ya se han detectado en Brasil, pero la cifra podría ser mayor, ya que es posible que existan más linajes circulantes en el país que aún no se hayan identificado.

Una mutación es cualquier alteración del código genético, dice el virólogo Francisco Murilo Zerbini, de la Universidad Federal de Viçosa (UFV), en el estado brasileño de Minas Gerais, y presidente de la Comisión Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV), una organización integrada por profesionales que trabajan en la clasificación viral. En los seres humanos, los animales en general, las plantas y microorganismos tales como hongos y bacterias, las informaciones para la reproducción y el funcionamiento del organismo están guardadas en las moléculas de ADN. Los virus son los únicos microorganismos que también pueden almacenar la información genética en las moléculas de ARN, como es el caso del Sars-CoV-2. Cualquier modificación en la secuencia de las bases del genoma, lo que generalmente ocurre durante su replicación, constituye una mutación.

De las más de 800 cepas del Sars-CoV-2 que se identificaron en todo el mundo, al menos 40 han sido detectadas en Brasil

Pero mientras que a los seres humanos les lleva años reproducirse, los virus se replican a una escala de millones o miles de millones por día. En este proceso, algunas de las secuencias de los nucleótidos (las unidades químicas primordiales que compone los genes) que forman las cadenas de ARN o ADN pueden alterarse. “Esto es algo completamente aleatorio. Como los virus se replican a gran velocidad y generan muchas copias, su evolución es muy rápida, al contrario de lo que ocurre con nosotros”, explica Murciel de Souza. Las mutaciones pueden producirse en cualquier parte del genoma, pudiendo ser ventajosas o no para los virus. La tendencia habitual, según el investigador, indica que las nuevas cepas se vuelven más infecciosas y menos letales, ya que el virus necesita replicarse y para ello, precisa contar con las células del hospedador vivo.

El nuevo coronavirus es una molécula de ARN, protegida por un envoltorio de proteína (la cápsida), que a su vez está protegida por una envoltura de lípidos, derivada de la célula del hospedador. Forma parte de la familia de los coronavíridos (Coronaviridae) –aquellos que poseen en su envoltura la proteína S, en forma de espícula, que le dan al virus un aspecto de corona– y del género Betacoronavirus. Al ser un virus de ARN, es menos estable y está sujeto a más mutaciones que los virus de ADN. Estos últimos generalmente poseen genomas más largos y moléculas que corrigen los errores en el código genético durante la replicación.

“Un ejemplo de un virus de ADN es el del herpes, que es muy estable y puede estar formado por hasta 250 mil pares de bases”, dice Murciel de Souza. En el caso del Sars-CoV-2, son 30 mil bases. Entre los virus de ARN, el coronavirus es el que posee uno de los genomas mayores. “La mayoría de los virus de ARN que causan enfermedades en los seres humanos o en animales tienen un genoma menor, como es el caso de los virus del Zika, el chikunguña, el dengue y la fiebre amarilla”. Todos ellos poseen entre 10 mil y 12 mil bases.

“En realidad, el Sars-CoV-2 varía bastante poco. Si se lo compara con otros virus de ARN llega a ser monótono”, enfatiza Spilki. “Cuando nos referimos a los linajes mutantes, la gente podría suponer que un linaje determinado posee un genoma completamente distinto a otro, pero este no es el caso del coronavirus. De los casi 30 mil nucleótidos que componen su genoma, hemos detectado, a veces, entre un linaje y otro, cuatro, cinco o seis nucleótidos de diferencia. Es un virus con un genoma bastante estable”. En su opinión, esto ocurre porque el Sars-CoV-2, si bien es un virus de ARN, posee una enzima que puede corregir los errores cuando los mismos se suscitan.

La inmensa mayoría de las mutaciones tienen un impacto negativo para los virus en general, según Zerbini. “Comienzan a multiplicarse con menos eficiencia y la tendencia de esas mutaciones deletéreas, de esas variantes, apunta hacia su desaparición”. No obstante, hay algunas cuyo impacto es positivo y en esos casos las variantes con tales mutaciones se vuelven predominantes. Por el momento, una de las mutaciones del nuevo coronavirus que más se ha estudiado es la denominada D614G. La misma surgió en China, en enero de 2020, y se propagó velozmente por Europa y por Nueva York, y a partir de abril, se convirtió en la dominante en todo el planeta, incluso en el continente americano. Si bien no se la ha asociado con consecuencias clínicas más graves, algunos estudios indican que la transmisión de esta mutación es moderadamente más rápida entre los hospedadores.

“Los análisis de laboratorio apuntaron que los animales infectados con la variante D614G registraron un incremento de la infectividad celular”, afirmó la microbióloga brasileña Fabrícia Ferreira do Nascimento, investigadora del Imperial College London. La infectividad es la capacidad de un agente infeccioso para penetrar, alojarse y multiplicarse dentro de un hospedador. La microbióloga es coautora de un artículo que salió publicado en noviembre en la revista Cell, en el cual se describe un estudio con más de 25 mil secuencias genómicas del Sars-CoV-2 realizado en el Reino Unido, que analizó los efectos de la mutación D614G sobre la transmisibilidad y patogenicidad del virus. “En tanto, en la población humana, los individuos infectados con esta variante fueron asociados a una alta carga viral”.

En Brasil, informa Spilki, los linajes predominantes del nuevo coronavirus hasta el mes de noviembre eran los denominados B.1.1.28 y B.1.1.33. Ambas poseen la mutación D614G. “Esto no ocurre solamente aquí, sino en todo el mundo. Es el que predomina en la mayoría de los países”. Spilki se encuentra al frente de una red de científicos que, a partir del mes de diciembre, comenzaría a realizar la secuenciación genética a gran escala de las variantes del Sars-CoV-2 presentes en el país. “Se secuenciarán miles de genomas del virus. Pretendemos entender cómo funciona la transmisión viral”.

Científicos de 12 instituciones, entre las cuales figuran la Universidad de Campinas (Unicamp), la Universidade Estadual Paulista (Unesp), la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ), la Universidad de São Paulo (USP) y la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz), forman parte de la Red Corona-ómica BR, una iniciativa de la Red Virus, del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación (MCTI) de Brasil. “Uno de los objetivos de la red consiste en trabajar en la detección de posibles mutaciones para entender cómo evoluciona y se propaga el virus, cuáles son las cadenas epidemiológicas y cómo se desplaza de un lugar a otro, ya sea en los hospitales, en una familia o en un núcleo poblacional”, comenta Spilki.

Los investigadores sostienen que el virus, cuando salta a la población de una especie diferente, va mutando hasta hallar un equilibrio y adaptarse al nuevo ambiente. Por eso generaron tanta preocupación las cepas provenientes de los visones en Dinamarca. Para los expertos, el caso danés, al igual que el linaje identificado en el sudeste de Inglaterra, ponen de relieve la importancia de una vigilancia rigurosa, que incluye la secuenciación de las muestras de los virus y el intercambio de esos datos entre los distintos países y equipos de investigación.

Proyecto
Abordajes multiómicos para el estudio de la enfermedad del chikunguña (nº 19/24251-9); Modalidad Beca posdoctoral; Investigador responsable Luiz Tadeu Moraes Figueiredo (USP); Beneficiario William Marciel de Souza; Inversión R$ 341.618,72.

Artículos científicos
VOLZ, E. et al. Evaluating the effects of Sars-CoV-2 spike mutation D614G on transmissibility and pathogenicity. Cell. 19 nov. 2020.
KORBER, B. et al. Tracking changes in Sars-CoV-2 Spike: evidence that D614G increases Infectivity of the Covid-19 virus. Cell. V. 182, p. 794-5. 20 ago. 2020.
SOUZA, W. et al. Epidemiological and clinical characteristics of the Covid-19 epidemic in Brazil. Nature Human Behaviour. 31 jul. 2020.
VAN DORP, L. et al. No evidence for increased transmissibility from recurrent mutations in SARS-CoV-2. Nature Communications. 25 nov. 2020.

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