Este año el mundo fue testigo de una carrera sin precedentes en busca de un tratamiento eficaz contra el covid-19, la enfermedad causada por el nuevo coronavirus. Con el avance de la pandemia, los científicos, las empresas farmacéuticas y las autoridades sanitarias han multiplicado sus esfuerzos para testear la capacidad de diversos compuestos –algunos nuevos y muchos ya en uso contra otras enfermedades– para detener al virus o reducir los daños directos e indirectos que este ocasiona en el organismo. En cuestión de meses, se planificaron y se pusieron en práctica miles de estudios, los denominados ensayos clínicos, para evaluar la acción de los medicamentos en los seres humanos.
Por ahora, empero, el éxito ha sido modesto: tan solo un antiviral, el remdesivir, ha demostrado que posee potencial para disminuir el tiempo de internación, y un antiinflamatorio, la dexametasona, redujo significativamente la mortalidad en los pacientes internados con soporte respiratorio. Nueve meses después del inicio de la pandemia, aún no se dispone de una medicación específica contra el covid-19, aunque una conjunción de fármacos para controlar la inflamación y disminuir la formación de coágulos mediante la prescripción de heparina se ha mostrado prometedora.
Nunca ha sido fácil combatir con medicamentos las infecciones virales, especialmente las agudas. No existen, por ejemplo, antivirales cuya eficacia esté comprobada contra los agentes etiológicos del dengue, de la fiebre amarilla o de la gripe, aunque algunas drogas controlan bien las infecciones virales crónicas, tales como el sida y ciertas variantes de la hepatitis. Otra explicación posible para la ausencia de resultados que permitan distinguir con mayor seguridad lo que funciona de aquello que es ineficiente contra el nuevo coronavirus reside en la relativa falta de coordinación y planificación adecuada de los ensayos clínicos que, en muchos casos, no emplean una metodología apropiada.
En un estudio de revisión publicado en julio en la revista Microorganism, Atin Sethi y Horacio Bach, investigadores de la Universidad de Columbia Británica, en Canadá, registraron la adopción de grupos de control inadecuados en parte de los 26 ensayos clínicos que evaluaban la acción de 12 compuestos para el tratamiento de pacientes con covid-19.
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Algunos investigadores también sostienen que existe un exceso de estudios con una cifra de participantes inferior a la necesaria para suministrar evidencias científicas sólidas. “Los ensayos clínicos realizados con cien participantes atendidos en un único hospital tienen una capacidad limitada para dar respuesta a un planteo científico”, explica el médico intensivista Luciano Cesar Pontes de Azevedo, superintendente de Sírio-Libanês Ensino e Pesquisa, el centro de perfeccionamiento profesional del hospital homónimo con sede en São Paulo, e integrante de la Coalición Covid-19 Brasil, que lleva adelante nueve estudios de medicamentos contra el covid-19 en el país.
El 21 de agosto, la mayor base de registro de ensayos clínicos de todo el mundo, la plataforma clinicaltrials.gov, administrada por los Institutos Nacionales de Salud (NIH, por sus siglas en inglés) de Estados Unidos, listaba 3.086 estudios en diferentes etapas de ejecución evaluando tratamientos para el covid-19. Solo 272 de ellos (el 9%) se ajustaban a un estándar riguroso de investigación clínica, destinado a reducir las interferencias en los resultados. Se trata de los ensayos clínicos doble ciego, aleatorizados y controlados por placebo, en los cuales se divide a los participantes en forma aleatoria en los grupos a los que se les administra el medicamento o el placebo (una sustancia inocua) y, hasta la finalización del estudio, ni médicos ni voluntarios saben ni quién ni qué recibió.
Investigadores de la Universidad Stanford, en Estados Unidos, analizaron 1.551 ensayos clínicos contra el covid-19 registrados en el sitio web clinicaltrials.gov y determinaron que tan solo el 29% de ellos podría proporcionar el nivel más alto de evidencia clínica producto de estudios individuales. “El gran porcentaje de estudios de los que se espera un bajo nivel de evidencia es preocupante”, escribieron los autores del artículo, que salió en la edición de julio de la revista Jama Internal Medicine. Para ellos, la difusión de estos resultados “puede tener un efecto perjudicial en la práctica clínica y en las decisiones gubernamentales”.
No obstante, en medio de la maraña también aparecen estudios rigurosos y bien organizados, con resultados que están empezando a encauzar la acción de los médicos y a establecer un posible tratamiento. Uno de los primeros ensayos clínicos que aportó datos prometedores para el tratamiento de la enfermedad fue el Adaptative Covid-19 Treatment Trial (ACTT), coordinado por el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (Niaid, por sus siglas en inglés) de Estados Unidos. En ese estudio participaron 1.059 personas, separadas aleatoriamente en dos grupos: 538 voluntarios recibieron el antiviral remdesivir y los 521 restantes tomaron el placebo. Ambos grupos tuvieron acceso a la atención estándar que se brinda durante la hospitalización.
Gustavo Basso/NurPhoto/AFP
Paciente internado con covid-19: pocos medicamentos son eficaces contra la enfermedadGustavo Basso/NurPhoto/AFPEl nuevo compuesto, desarrollado originariamente por el laboratorio farmacéutico estadounidense Gilead Sciences para combatir al virus del Ébola, había demostrado potencial in vitro para disminuir la replicación del coronavirus Sars-CoV-2. Los resultados del test, publicados en mayo en la revista New England Journal of Medicine, indican que el compuesto redujo en alrededor de un 30% el tiempo de internación: la mitad de los pacientes tratados con remdesivir pudo dejar el hospital en un plazo de hasta 11 días. Ese tiempo fue de 15 días en el grupo que recibió el placebo. También se registró una tendencia a la baja en las muertes: murieron un 8% de los pacientes que tomaron el antiviral y un 12% de los del grupo de control. No obstante, los análisis estadísticos no permitieron determinar si esa diferencia se produjo al azar o fue consecuencia del tratamiento.
Días después del anuncio de los resultados y previo a la publicación del artículo, la agencia estadounidense Food and Drug Administration (FDA) que controla los alimentos y medicamentos, autorizó el uso de emergencia del medicamento con los pacientes internados con covid-19. A la fecha, las directrices de tratamiento de la enfermedad establecidas por los NIH, que conforman el mayor centro de investigación médica del mundo, recomiendan el uso del remdesivir con prioridad para los pacientes internados de menor gravedad. Los expertos sospechan que el fármaco puede generar un efecto más beneficioso en las fases primarias de la infección, cuando la reproducción del virus es más intensa. Por el momento, el remdesivir no está disponible en Brasil, su producción es muy limitada y su uso solamente fue aprobado en la Unión Europea (de manera provisoria) y en cinco países, pero no en Estados Unidos.
Sin embargo, fue una antigua conocida de los médicos la que hasta ahora ha aportado los beneficios más consistentes que se han observado para el tratamiento del covid-19. Se trata de la dexametasona, una versión sintética de la hormona cortisol, elaborada naturalmente por las glándulas suprarrenales, que posee una potente acción antiinflamatoria e inmunosupresora. Económico, ampliamente disponible y con una seguridad comprobada al cabo de seis décadas de uso, este compuesto redujo la mortalidad de los pacientes internados tanto en UTI como en camas comunes y con requerimiento de algún tipo de soporte respiratorio.
El efecto del medicamento fue evaluado en un tercio de los 6.500 pacientes de una de las cuatro ramas del ensayo clínico intitulado “Randomized evaluation of covid-19 therapy” (Recovery), que incluyó a un total de 11.500 personas atendidas en 175 hospitales del Reino Unido. Los datos publicados en julio en New England Journal of Medicine revelan que la administración de dosis bajas (6 miligramos por día) redujo en un 20% el índice de fallecimientos entre los pacientes que recibieron oxígeno por catéter o máscara y en un 30% entre aquellos que estaban intubados. Los médicos suponen que la dexametasona ayuda a controlar la respuesta exacerbada del sistema inmunológico ante la presencia del virus (lea el informe).
“El beneficio concerniente a la sobrevida es claro y grande entre los pacientes que están tan enfermos que requieren del suministro de oxígeno, por lo tanto, la dexametasona debe tomarse como el tratamiento estándar para ellos”, dijo Peter Horby, de la Universidad de Oxford, en el Reino Unido, uno de los coordinadores del estudio, en un comunicado a la prensa. El uso de ese glucocorticoide no se recomienda en los casos más leves ni como medida de prevención contra la infección.
Otras dos ramas del Recovery, cada una de ellas con casi 5 mil participantes, demostraron que dos tratamientos no contribuyeron a reducir la cantidad de muertes: la asociación de los antivirales lopinavir y ritonavir, que se emplean contra el VIH, y la hidroxicloroquina. El empleo de estos medicamentos no demostró beneficios en casos leves, moderados ni graves de la enfermedad. Un ensayo clínico realizado por la Coalición Covid-19 Brasil con 667 pacientes con cuadros leves y moderados de la enfermedad, tratados en 55 hospitales brasileños, determinó incluso que la hidroxicloroquina, administrada sola o en combinación con el antibiótico azitromicina, no indujo una mejoría clínica. El estudio, que se dio a conocer en New England Journal of Medicine, no incluyó a pacientes graves. Pese a estas evidencias, en Brasil, el Ministerio de Salud mantiene una orientación publicada en mayo, que recomienda el tratamiento con cloroquina y azitromicina, o bien hidroxicloroquina y antibiótico para los casos leves, moderados y graves de la enfermedad.
La dexametasona fue el único medicamento que disminuyó la mortalidad en los pacientes internados que requerían de soporte respiratorio
En vista de las conclusiones a las que arribaron los grandes ensayos clínicos, las directrices de tratamiento de los NIH y de la Organización Mundial de la Salud (OMS) incorporaron la recomendación del uso de la dexametasona. También empezaron a recomendar dosis preventivas del anticoagulante heparina. Un porcentaje considerable de las personas infectadas por el virus presenta coagulación excesiva. Esa alteración, posiblemente inducida por los daños que ocasiona el Sars-CoV-2 en el revestimiento interno de los vasos sanguíneos y por la respuesta inmunológica exacerbada, causa una merma en la oxigenación de los tejidos y puede conducir a la formación de bloqueos (trombos) en arterias y venas importantes, e incluso puede ser mortal. Esas directrices orientan la acción de los médicos, quienes, no obstante, disponen de autonomía para seguirlas o ignorarlas.
En el Hospital de Clínicas (HC) de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (USP), que forma parte del mayor complejo hospitalario del país, el protocolo para el tratamiento de los pacientes internados con covid-19 recomienda también el uso de antibióticos ni bien se detecten signos de neumonía causada por bacterias en los estudios por imágenes, una infección secundaria que suele aparecer tras los daños que provoca el virus. “Las biopsias efectuadas en la universidad revelaron que los pacientes fallecidos casi siempre tenían infección bacteriana”, relata el neumólogo Carlos Roberto de Carvalho, de la USP, quien integra el Centro de Emergencias del Coronavirus en el Estado de São Paulo.
En el comienzo de la pandemia en el país, un equipo de la universidad desarrolló un protocolo de tratamiento que fue aprobado por la Secretaría de Salud del Estado de São Paulo recomendado para las casi 300 camas de UTI del HC y del Instituto del Corazón, y para otras 500 camas en hospitales del interior y del litoral monitoreadas por la universidad. Según De Carvalho, ese modelo de tratamiento permitió llevar la tasa de mortalidad a un 45% entre los pacientes que requieren de ventilación mecánica, un índice inferior al promedio nacional, que es del 70% en los hospitales públicos y del 62% en los privados, según los datos del Registro Nacional de Terapia Intensiva. “No es una cifra baja, pero es aceptable dada la gravedad de los pacientes” dice el neumólogo.
Las directrices de tratamiento recomendadas por el Hospital Sírio-Libanês, en São Paulo, son más agresivas en lo atinente al uso de anticoagulantes. Cuando la concentración de oxígeno en la sangre cae por debajo de cierto valor (un 94% para las personas sin enfermedades respiratorias previas) o el análisis de sangre revela signos de hipercoagulación, los médicos comienzan a aplicar una dosis terapéutica de heparina (por vía intravenosa), correspondiente al doble de la preventiva, que se aplica en forma subcutánea. El equipo de la neumóloga Elnara Negri fue uno de los primeros que adoptó dosis más elevadas de heparina para combatir la coagulación excesiva que provoca el covid-19 (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 291). Negri y Pontes de Azevedo sostienen que, posiblemente a causa de las buenas prácticas médicas y del tratamiento anticoagulante más intensivo, la mortalidad de los pacientes con ventilación mecánica en el hospital es del 11%. “Estamos aprendiendo a detectar más pronto a los pacientes que van a desarrollar trombosis”, dice Negri, quien también es investigadora de la USP. “Aún no sabemos cuál es el mejor momento para iniciar la dosis terapéutica del anticoagulante”. En el afán por hallar una respuesta para ello, el grupo, en colaboración con científicos de Canadá y de los Países Bajos, dio inicio a un ensayo clínico en el cual se evaluará a 200 pacientes durante los próximos meses.
Mientras continúan las pruebas con otros antivirales, antiinflamatorios, fármacos que regulan la respuesta inmunológica y los anticuerpos contra el virus, algunos investigadores no tienen esperanzas de que sea posible llegar a un único compuesto capaz de brindar un tratamiento eficiente contra el covid-19. “La posibilidad de que lo logremos existe, pero no creo que pueda concretarse”, dice la neumóloga Margareth Dalcolmo, investigadora de la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz), en Río de Janeiro. “Creo que el tratamiento requerirá de una combinación de medicamentos”. Algo que los médicos han aprendido en estos meses es la importancia de lo que llaman buenas prácticas de terapia intensiva, que consisten en mantener una oxigenación adecuada de los pacientes y utilizar anticoagulantes, corticoides antiinflamatorios y sesiones de fisioterapia. “Esto es algo que quedó demostrado en Alemania, que contaba con gran disponibilidad de camas y profesionales calificados, y registró una de las menores tasas de mortalidad entre todos los países”, recuerda Dalcolmo.
Proyecto
Evaluación de la musculatura ventilatoria, inspiratoria y espiratoria, en las enfermedades respiratorias (nº 10/08947-9); Modalidad Proyecto Temático; Investigador responsable Carlos Roberto Ribeiro de Carvalho (USP); Inversión R$ 1.608.714,90
