Guia Covid-19
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Los efectos del covid-19

Meses después de haber superado la fase aguda de la enfermedad, algunos pacientes aún enfrentan complicaciones persistentes en los pulmones, el corazón o el cerebro

La infección causada por el Sars-CoV-2 en las CÉLULAS PULMONARES puede conducir a la formación de fibrosis, pequeñas cicatrices que dejan al órgano menos flexible, lo que puede provocar que el individuo afectado tenga dificultades para respirar

Kika Carvalho

Al cabo de casi nueve meses desde el comienzo de la pandemia, el conocimiento acumulado sobre el agente causal del covid-19, el nuevo coronavirus (Sars-CoV-2), indica que sus efectos deletéreos en el organismo humano pueden ser mayores y más duraderos de lo que se pensaba. El covid-19, que en principio había sido descrito como una neumonía algo más grave y con síntomas severos entre los contagiados, actualmente es considerado por médicos e investigadores como una enfermedad con un espectro más amplio de manifestaciones clínicas, capaz de desencadenar un proceso inflamatorio generalizado, similar al que ocasiona la sepsis. “Los pulmones constituyen el punto de partida de la infección”, resalta la patóloga Marisa Dolhnikoff, coordinadora de un equipo de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP) que está realizando autopsias de pacientes fallecidos a causa del covid-19. “Sabemos que el virus puede infectar células de otros órganos, tales como el corazón, los riñones y el sistema nervioso central”.

En vista de eso, y de los casos clínicos atendidos por investigadores de diversos países, comenzó a llamar la atención la posibilidad de que, en una parte de los casos, algunos de los síntomas de esta afección pueden persistir durante largos períodos tras superarse la fase aguda de la enfermedad. El riesgo de desarrollar lo que denominan como síndrome pos-covid-19 se extendería a las personas con manifestaciones graves y moderadas de la enfermedad. La lista de síntomas remanentes es extensa y variada. Incluye fatiga, taquicardia, disnea, dolores articulares, pérdida persistente del olfato y del gusto y dificultad de concentración. “Tengo pacientes que se curaron hace meses y aún no han recuperado el sentido del gusto; otros perdieron el olfato”, comenta la neumóloga Margareth Dalcolmo, de la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz), en Río de Janeiro. Ella misma, recuperada de la enfermedad hace dos meses, aún sufre neuropatías periféricas como el adormecimiento de las manos.

Estudios recientes también sugieren que el covid-19 pueden generar complicaciones más graves e incluso propiciar el surgimiento de otras enfermedades, tales como la diabetes, cuando el organismo no metaboliza de manera eficiente las moléculas de azúcar (glucosa) en la sangre. Este escenario que plantean los investigadores es preocupante y pone en duda la noción de que todas aquellas personas que se libraron del nuevo coronavirus –hasta ahora son más de 16 millones en todo el mundo, de las cuales 3 millones son de Brasil– pueden considerarse efectivamente curadas por haber sobrevivido a la infección. “De igual manera, es posible que el número de muertos sea, indirectamente, mucho mayor que el estimado”, sostiene el infectólogo Marcus Vinícius Lacerda, de la Fundación de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, en Manaos (estado de Amazonas). “Muchos pacientes que se recuperaron del covid-19 y salieron del hospital pueden morir tiempo después a causa de las complicaciones relacionadas con la infección. Esas defunciones no se contabilizarán dentro de las cifras de la pandemia, aunque estén relacionadas con ella”.

Aún no hay estadísticas capaces de suministrar un panorama claro acerca de este nuevo capítulo de la pandemia. También es difícil estimar el riesgo de que un paciente desarrolle síntomas persistentes luego de superar la fase aguda del covid-19 o incluso por cuánto tiempo pueden perdurar. Los científicos también desconocen cuáles serían los factores relacionados con un mayor o menor riesgo de que una persona afectada por el nuevo coronavirus desarrolle complicaciones más graves luego de la infección. Los estudios que monitorean la salud de los individuos considerados curados de la enfermedad en su mayoría están en curso o en fase inicial de desarrollo. No es casual que las evidencias principales de los efectos de la infección a largo plazo surjan de trabajos que se llevan a cabo en los países afectados en forma precoz por la pandemia, entre diciembre de 2019 y febrero de 2020, como por ejemplo, Italia. Un estudio publicado en julio en la revista Journal of the American Medical Association (JAMA) constató que el 87,4% de los pacientes de un grupo de 143 personas que habían sido internadas con covid-19 en un hospital de Roma aún exhibían síntomas dos meses después de haber sido dados de alta.

El problema principal que detectaron los investigadores fue la dificultad para respirar o disnea. Esta complicación es el resultado de la formación de fibrosis, es decir, de pequeñas cicatrices en el tejido pulmonar, que tornan al órgano menos flexible, lo que puede comprometer su capacidad para realizar los intercambios gaseosos y oxigenar al resto de los tejidos del cuerpo. La formación de fibrosis pulmonares sería más frecuente en los casos más graves de la enfermedad, en función de la acción directa del virus o bien por un efecto indirecto, como consecuencia de una respuesta inflamatoria descontrolada en la zona afectada. Las fibrosis también pueden aparecer debido al tiempo que esos pacientes pasaron en las UTI respirando con ayuda de ventilación mecánica. “El riesgo de formación de fibrosis en los pulmones puede variar según la edad del paciente, la presencia de enfermedades pulmonares preexistentes o incluso factores genéticos individuales”, explica Dolhnikoff. “Sea como sea, lo que está claro es que una parte de la población afectada podrá desarrollar esas cicatrices, que probablemente tendrán impacto en su calidad de vida”.

Las complicaciones a largo plazo también pueden extenderse más allá de los pulmones. En Alemania, en un estudio publicado en julio en la revista Jama Cardiology fueron evaluados 100 pacientes con edades comprendidas entre 45 y 53 años. Todos se recuperaron del covid-19. Sin embargo, unas 10 semanas después del diagnóstico de la enfermedad, el 78% había desarrollado anomalías cardíacas a causa de inflamaciones en el corazón.

Kika Carvalho Los estudios sugieren que el nuevo coronavirus sería capaz de invadir y dañar diferentes CÉLULAS NEURONALES, tales como astrocitos y neuronas, causando una inflamación que puede derivar en una agitación psicomotriz, delirios y alucinaciones meses después de la fase aguda de la enfermedadKika Carvalho

En Brasil, hay al menos dos estudios en curso que apuntan a evaluar a pacientes que sobrevivieron a la enfermedad y mapear su impacto sobre la salud a largo plazo. Uno de ellos involucra al equipo de Marcus Lacerda. En el mes de julio, los investigadores comenzaron a reunir datos de 800 pacientes que fueron dados de alta en hospitales de Manaos luego del que los test dieran negativos para la enfermedad. “Registraremos a aquellos que fallecieron fuera del hospital e identificaremos las causas de su muerte”, explica. La idea es calcular la incidencia de determinados problemas de salud en pacientes considerados curados y comparar esas cifras con las de aquellos que no tuvieron covid-19. “Por otra parte, identificaremos a las personas vivas que desarrollaron algún tipo de secuela e intentaremos establecer posibles nexos entre la afección y las complicaciones adquiridas”.

También en julio, el equipo del médico Augusto César de Oliveira, del Instituto de Infectología Emílio Ribas, en São Paulo, dio comienzo a un estudio que involucra a los hospitales Albert Einstein y Sírio-Libanês, en la capital paulista, y al Hospital General de Fortaleza, en el estado de Ceará. El objetivo consiste en evaluar la incidencia de disfunciones neurológicas a largo plazo en pacientes afectados por el Sars-CoV-2. “Vamos a evaluarlos a lo largo de los próximos seis meses”, explica el investigador. De Oliveira relata que desde el comienzo de la pandemia los informes clínicos apuntaban una alta incidencia de cefaleas y cierto nivel de confusión mental en los individuos afectados. “Suponíamos que eso estaba asociado a la fase aguda de la enfermedad, pero es sorprendente la cantidad de manifestaciones neurológicas luego de que los pacientes se han curado”.

El médico cita un caso en particular: una mujer de mediana edad, sin enfermedades preexistentes, que se contagió el nuevo coronavirus y desarrolló un cuadro moderado de la enfermedad. “Se curó, pero cuatro meses después de los primeros síntomas empezó a manifestar alteraciones cognitivas y conductuales, tales como lapsus de memoria, dificultades para concentrarse y agitación”, relata el investigador. En el líquido cefalorraquídeo de la paciente, que baña y protege al cerebro, se hallaron muestras del Sars-CoV-2, lo que “sugiere que el virus no solo es capaz de invadir el sistema nervioso, sino que logra permanecer en él durante cierto tiempo, incluso luego de que hayan desaparecido los síntomas principales de la enfermedad”. Según el médico Jorge Casseb, investigador del Instituto de Medicina Tropical de São Paulo (IMT) de la USP y subcoordinador del proyecto, “esas secuelas pueden causar lesiones potencialmente graves a lo largo de la vida de los pacientes”.

Kika Carvalho El Sars-CoV-2 también puede infectar a las células que revisten la pared interna de los vasos sanguíneos, provocando alteraciones en el mecanismo de coagulación, conduciendo a un cuadro de hipercoagulación, con la formación de trombos que pueden causar infartos y hemorragias en el CORAZÓNKika Carvalho

Dalcolmo, de la Fiocruz, viene observando casos similares en su consultorio privado. “Tengo pacientes que se curaron, pero al cabo de casi un mes desarrollaron meningoencefalitis, una inflamación que afecta al cerebro y las meninges, las membranas que lo envuelven”. A algunos incluso se les realizó el test RT-PCR, la prueba estándar para el diagnóstico del covid-19 a partir de muestras de sus secreciones respiratorias. El test no detectó muestras del virus en el organismo. De cualquier manera, tiempo después, los pacientes seguían teniendo los mismos síntomas adquiridos en el curso de la enfermedad o incluso desarrollaron complicaciones más graves.

Las situaciones registradas por De Oliveira y Dalcolmo plantean una duda importante: los pacientes con síntomas persistentes o complicaciones más graves, ¿todavía tienen el virus en su organismo meses después de la fase aguda de la infección? Aparentemente no existe un patrón. Algunos aún lo tienen, aunque en proporciones menores, otros no. Algunos expertos incluso sugieren la posibilidad de que el RT-PCR no logre detectar la presencia del virus en otras partes del cuerpo, como en el sistema nervioso, por ejemplo, donde el impacto del virus puede derivar en la aparición de otras enfermedades. En el mes de julio, Lacerda y su equipo describieron el caso de un adolescente de Manaos, que al infectarse con el nuevo coronavirus desarrolló el síndrome de Guillain-Barré. Ese trastorno inmunológico causa la destrucción de la mielina, la sustancia que envuelve a los nervios, provocando debilidad muscular y que, en los casos graves, lleva a una parálisis total de los miembros e incluso a la muerte.

Todas esas complicaciones, en parte, estarían relacionadas con la versatilidad del virus para invadir diferentes tipos de células. Al igual que una llave que calza en una cerradura, el Sars-CoV-2 utiliza su proteína S (en referencia a spike o espícula), para unirse a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en la superficie de las células que recubren los pulmones. “Sucede que las células del corazón, del sistema nervioso y de varios otros órganos también producen expresión de la ACE2, de modo tal que prácticamente todos los tejidos son vulnerables”, explica el biomédico Marcelo Mori, del Instituto de Biología de la Universidad de Campinas (IB-Unicamp). “Al invadir las células, el virus comienza a multiplicarse”, añade el bioquímico José Carlos Alves-Filho, de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto de la USP (FMRP-USP). “Luego de alcanzar cierta cantidad de copias, el virus rompe la membrana de la célula y la destruye para infectar a otras células y repetir el proceso”.

Kika Carvalho El virus puede infectar a células del PÁNCREAS y del HÍGADO, que controlan los niveles de glucosa (azúcar) en la sangre, causando en algunos casos enfermedades como la diabetesKika Carvalho

Eso se extiende a los monocitos, las células que el sistema inmunológico produce en la médula ósea. Una vez liberadas en el torrente sanguíneo, estas migran hacia los tejidos y se diferencian en macrófagos, células de defensa que detectan y engloban partículas y microorganismos extraños al cuerpo. En un estudio publicado en julio en la revista Cell Metabolism, Mori y otros científicos del grupo de trabajo contra el covid-19 en la Unicamp verificaron que el Sars-CoV-2 se multiplica en forma más acelerada dentro de esas células en los casos de pacientes con alto contenido de glucosa en sangre. Las células utilizan la glucosa para producir energía. “En este caso, sin embargo, lo que ocurre es como si el virus la utilizase para replicarse con mayor rapidez dentro de los monocitos”, subraya el investigador. En respuesta a la carga viral en aumento, los monocitos liberan grandes cantidades de proteínas (citoquinas) que empeoran la respuesta inflamatoria y, por consiguiente, el cuadro de la enfermedad.

Este fenómeno ayudaría a explicar por qué el covid-19 es más grave en los individuos con diabetes, que exhiben niveles elevados de glucosa en la sangre. Sin embargo, en los últimos meses los investigadores han observado cada vez más casos de pacientes sin historial de esa enfermedad que empezaron a registrar un aumento de los niveles de glucosa luego de contraer el nuevo coronavirus. Una de las explicaciones que Mori ha sugerido apunta que el virus infecta a las células del páncreas, del hígado y del tejido adiposo que controlan los niveles de glucosa. Aún no se ha podido establecer una relación de causalidad entre estos fenómenos, pero los expertos no descartan que el covid-19, en algunos casos, conduzca al surgimiento de diabetes.

Otro aspecto de la infección provocada por el nuevo coronavirus que preocupa a médicos y científicos lo constituyen las complicaciones derivadas de la formación excesiva de coágulos en la sangre (trombos). La formación de trombos puede causar problemas serios dependiendo de dónde se alojen. Suelen formarse en los vasos profundos de las piernas o de la pelvis y pueden viajar hasta los pulmones. Los coágulos que se originan en los vasos del cuello y del tórax pueden llegar al interior del cerebro y, de no disolvérselos con medicamentos, pueden causar necrosis en parte de estos órganos e incluso la muerte de la persona por falta de oxigenación. En las más de 60 autopsias que realizaron en la FM-USP, Dolhnikoff y su equipo detectaron varios trombos en pequeñas arterias pulmonares de la mayoría de los pacientes fallecidos por covid-19. En las autopsias que realizó el equipo de Lacerda observaron lo mismo en el cerebro y el corazón de las víctimas de la enfermedad en Manaos.

Se estima que esto sería una consecuencia de la infección por el Sars-CoV-2 en las células que tapizan la pared interna (el endotelio) de los vasos sanguíneos. En muchos pacientes, esta invasión provoca una serie de alteraciones en el mecanismo de coagulación de la sangre, induciendo el desarrollo de un cuadro de hipercoagulación, con la formación de trombos que pueden causar infartos y hemorragias en el corazón y en el cerebro (lea el informe). “Las secuelas de estas complicaciones son las mismas de cualquier accidente vascular”, dice De Oliveira, del Instituto Emílio Ribas.

Los síntomas de la infección causada por el nuevo coronavirus y las complicaciones subsiguientes estarían relacionados con otro fenómeno importante. En muchos casos, el virus provoca una respuesta inflamatoria intensa y sistémica, desencadenada por las citoquinas. “Esta reacción exacerbada del sistema inmunológico ante la presencia del virus hace que las células de defensa ataquen parte del tejido sano cercano al área afectada, potenciando los daños en el órgano acometido y comprometiendo sus funciones”, explica Alves-Filho. Es como si hubiera una lucha entre el paciente y su sistema inmunológico. Esa contienda, en algunos casos, transcurre en órganos vitales, como los riñones, por ejemplo, afectando su capacidad de filtrar la sangre. “La incidencia de lesiones renales agudas en pacientes internados con covid-19 es de un 36%”, resalta la bioquímica Adriana Girardi, del Hospital de Clínicas de la FM-USP. Según ella, en los casos que evolucionan hacia un cuadro más grave de la enfermedad y son internados en UTI, ese porcentaje llega al 90%. “Dos de mis pacientes ahora necesitan someterse a hemodiálisis y, probablemente, esta situación es definitiva”, comenta Dalcolmo.

No se sabe por qué el sistema inmunológico de algunos actúa de manera tan acentuada mientras que en otros lo hace en forma localizada en las células infectadas. Es posible que esto tenga que ver, entre otros factores, con la constitución genética de cada individuo o con la presencia de enfermedades preexistentes, que exponen constantemente al sistema inmunológico a las moléculas inflamatorias. Esta situación puede comprometer la capacidad de defensa del organismo contra otras enfermedades, como en el caso del covid-19. “Aquellos que requieren internación en UTI corren riesgos de contraer infecciones bacterianas secundarias, que tienden a exacerbar aún más la respuesta inflamatoria del organismo”, resalta Alves-Filho. “Estamos conociendo la enfermedad a medida que se va propagando. Es como querer cambiar la rueda de un auto en movimiento”, lo resume Dolhnikoff.

Proyectos
1. Manifestaciones neurológicas agudas asociadas al virus Sars-CoV-2 (nº 20/05984-2); Modalidad Ayuda de Investigación ‒ Regular; Investigador responsable Jorge Simão do Rosário Casseb (USP); Inversión R$ 169.100,60.
2. Análisis de la anfiregulina como biomarcador pronóstico de la gravedad y su participación en la fisiopatología del covid-19 (nº 20/05211-3); Modalidad Ayuda de Investigación ‒ Regular; Investigador responsable José Carlos Farias Alves-Filho (USP); Inversión R$ 145.386,25.
3. Estudio sobre factores de riesgo asociados a la mayor gravedad del COVID-19 y mapeo de las vías metabólicas necesarias para la respuesta anti-Sars-CoV-2 (nº 20/04579-7); Modalidad Ayuda de Investigación ‒ Regular; Investigador responsable Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira (Unicamp); Inversión R$ 157.631,00.

Artículos científicos
Puntmann, V. O. et al. Outcomes of cardiovascular magnetic resonance imaging in patients recently recovered from coronavirus disease 2019 (Covid-19). Jama Cardiology. 27 jul. 2020.
Codo, A. C. et al. Elevated glucose levels favor Sars-CoV-2 infection and monocyte response through a HIF-1α/glycolysis-dependent axis. Cell Metabolism. 17 jul. 2020.
Frank, C. H. M. et al. Guillain–Barré Syndrome associated with Sars- CoV-2 infection in a pediatric patient. Journal of Tropical Pediatrics. 12 jul. 2020.
Carfì, A. et al. Persistent symptoms in patients after acute Covid-19. Jama. n. 324, v. 6. p. 603-605. 9 jul. 2020.
Duarte-Neto N. A. et al. Pulmonary and systemic involvement of COVID-19 assessed by ultrasound-guided minimally invasive autopsy. Histopathology. may. 2020.
Dolhnikoff M. et al. Pathological evidence of pulmonary thrombotic phenomena in severe Covid-19. J Thromb Haemost. n. 18, v. 6. p. 1517-1519. abr. 2020
Zhang, P. et al. Long-term bone and lung consequences associated with hospital-acquired severe acute respiratory syndrome: a 15-year follow-up from a prospective cohort study. Bone Research. 14 feb. 2020.

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