Si todo sale como se espera, el Instituto Butantan dará comienzo en algunas semanas, tan pronto como obtenga la aprobación de las autoridades de regulación sanitarias, a los ensayos en seres humanos de un nuevo compuesto candidato a vacuna contra el Sars-CoV-2: la ButanVac. Esta fórmula, desarrollada mediante una colaboración con socios de Estados Unidos, utiliza un virus inactivado y genéticamente modificado para expresar la proteína de la espícula viral (spike o peplómero) del nuevo coronavirus estimulando de este modo una respuesta inmunitaria. El compuesto inmunizante se producirá íntegramente en São Paulo y empleará para ello la línea de producción de la vacuna contra la gripe (influenza) e insumos nacionales. “Disponemos de los lotes suficientes como para iniciar un estudio clínico, que será muy rápido”, dijo Dimas Covas, director del Butantan, en el marco de un evento realizado durante la mañana del 26 de marzo en la sede del instituto, donde el gobernador de São Paulo, João Doria, anunció oficialmente el proyecto.
El pedido de autorización para los ensayos clínicos correspondientes a las fases I y II de la vacuna ButanVac fue remitido ese mismo día a la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa) de Brasil, que prevé un plazo medio de 72 horas para dar una respuesta. En general, la fase I evalúa si el producto es seguro, mientras que la fase II sirve para definir si el mismo aporta algún beneficio terapéutico, cuál es la dosis más eficiente (y segura) y si provoca efectos colaterales en una muestra poblacional mayor a la que formó parte de la fase anterior. También el 26 de marzo, Marcos Pontes, titular del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovaciones (MCTI), informó en una conferencia de prensa que, en la víspera, se había enviado a la Anvisa la documentación para los ensayos en humanos de otro compuesto para una posible vacuna: la Versamune-CoV-2FC. Esta fórmula fue desarrollada por el inmunólogo Celio Lopes da Silva, de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto en la Universidad de São Paulo (FMRP-USP), en asociación con la startup paulista Farmacore y el laboratorio estadounidense PDS Biotechnology, y cuenta con financiación del MCTI (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 301).
La ButanVac emplea lo que se conoce como tecnología de vector viral para estimular al sistema inmunitario a fin de que produzca anticuerpos contra el Sars-CoV-2. La estrategia fue ideada por el grupo coordinado por el virólogo austroestadounidense Peter Palese, de la Escuela de Medicina Icahn, de la red de hospitales Mount Sinai de Nueva York, en Estados Unidos, para generar un producto barato que pudiera fabricarse en países de ingresos medios y bajos. Mount Sinai es propietaria de la licencia para la producción de esta vacuna y la cedió sin cobrarles regalías, mediante acuerdos independientes, al Instituto Butantan, de Brasil, y a otros centros de investigación en Tailandia, Vietnam y México.
“Tenemos un acuerdo con el Instituto Butantan para dar comienzo a los ensayos clínicos en Brasil utilizando una segunda generación de la nueva vacuna [ButanVac]. También estamos desarrollando vacunas contra las variantes brasileña y sudafricana para el Butantan”, le dijo Palese a Pesquisa FAPESP. Según el virólogo, la segunda generación de la vacuna, que puede conservarse hasta tres semanas a una temperatura de 4 grados Celsius, es más estable y provocaría una respuesta inmunógena aún mejor. La fórmula, que próximamente será evaluada en ensayos clínicos en Brasil y en México, se encuentra en la fase I de pruebas en personas Estados Unidos, Tailandia y Vietnam.
En esta plataforma vacunal, una versión modificada del virus de la enfermedad de Newcastle –que ocasiona problemas respiratorios en aves, pero no causa una enfermedad grave en humanos– se altera genéticamente para incorporarle el gen de la proteína spike del Sars-CoV-2. Esta es la proteína que le permite al coronavirus adherirse y penetrar en las células humanas. El virus recombinante (que contiene el gen del coronavirus) posteriormente se purifica y se inactiva. Una vez inoculado en el organismo, las células del sistema inmunitario lo reconocen como un agente externo y potencialmente agresivo, entonces inician la síntesis de anticuerpos contra el Newcastle y la proteína de la espícula del coronavirus.
“La vacuna es segura. El virus de la enfermedad de Newcastle ha sido testeado en tratamientos contra el cáncer y no se han informado efectos colaterales significativos”, dijo Palese, uno de los investigadores más importantes en el desarrollo de las técnicas que condujeron a la producción de vacunas contra la gripe.
El optimismo manifiesto del virólogo se basa en los datos obtenidos en estudios con animales (preclínicos). En un primer experimento, el grupo del Mount Sinai llevó a cabo pruebas en ratones con una versión elaborada con virus vivos atenuados. Según surge de sus resultados, publicados el 21 de noviembre en un artículo en la revista EBioMedicine, los roedores que recibieron dos dosis intramusculares del inmunizante produjeron una gran cantidad de anticuerpos capaces de neutralizar al nuevo coronavirus y, cuando se los infectó con una variante del Sars-CoV-2 que afecta a los roedores, no se enfermaron.
En otra prueba, los investigadores evaluaron el desempeño de otras dos fórmulas del compuesto inmunizante en ratones y en hámsteres, en esta ocasión con el virus inactivado por un compuesto químico (menos inmunógenas pero más seguras que la anterior). Una de las fórmulas se elaboró solamente con el virus inactivado, mientras que la otra incluía también un adyuvante, un agente que amplía la eficacia de las vacunas al provocar una respuesta inmunitaria más vehemente. Los animales fueron tratados con dos dosis de la vacuna y, posteriormente, fueron infectados con el nuevo coronavirus. En comparación con los grupos de control que no fueron inmunizados, aquellos que fueron inoculados, sobre todo con la versión que incluía el adyuvante, presentaron síntomas más leves de la enfermedad, con menor pérdida de peso y una cantidad de virus mucho menor en los pulmones, según consta en los resultados publicados el 17 de diciembre en la revista Vaccines. “Tal como ocurre con todas las vacunas contra el covid-19, una dosis inicial provee una buena protección, pero si son dos, brindan una protección mejor y más duradera”, comenta Palese.
En el marco de la colaboración con el grupo del Mount Sinai, Palese envió al Butantan un banco de virus de la enfermedad de Newcastle modificados genéticamente. Este banco fue replicado por los investigadores del instituto de São Paulo y utilizado para iniciar la producción del potencial inmunizante. “Hemos producido a escala piloto una versión mejorada del inmunizante, que hace que la proteína spike sea más estable y capaz de generar más inmunogenicidad, y le enviamos los virus inactivados al grupo de Palese para que los pruebe en animales de laboratorio”, relata el biólogo Paulo Lee Ho, un investigador del Butantan que participa en el proyecto. Los resultados habrían confirmado el desempeño del compuesto, pero aún no han sido publicados.
En un momento de escasez de vacunas en todo el mundo, el dominio de la producción de uno o varios inmunizantes es importante para el país. Y la producción de la ButanVac, en primera instancia, no exige mayores inversiones. Se utiliza una tecnología muy similar a la de la vacuna contra la gripe –fabricada en Brasil por el Butantan, que produce unas 80 millones de dosis al año para el Sistema Único de Salud (SUS)– y podrían emplearse para ello las mismas instalaciones. Los virus se inyectan en huevos embrionados e infectan a las células del líquido alantoideo y se multiplican. A continuación, se los aísla, purifica y se los trata químicamente para dejarlos inactivos. Un huevo puede generar hasta 10 dosis de la vacuna contra el coronavirus, un rendimiento que es unas 10 veces superior al que se obtiene con el inmunizante contra la gripe. Según Covas, tras finalizar la producción de la vacuna contra la gripe, a partir de mayo, el Butantan estaría en condiciones de producir 40 millones de dosis de la ButanVac para finales de julio. “Si todo sale bien, podríamos empezar a utilizar la vacuna en el segundo semestre de este año”, dijo Covas en la rueda de prensa del 26 de marzo.
Artículos científicos
SUN, W. et al. Newcastle disease virus (NDV) expressing the spike protein of Sars-CoV-2 as a live virus vaccine candidate. EBioMedicine. 21 nov. 2020.
SUN, W. et al. A Newcastle disease virus (NDV) expressing a membrane-anchored spike as a cost-effective inactivated Sars-CoV-2 vaccine. Vaccines. 17 dic. 2020.
