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Biología

Las conexiones del autismo

Neuronas exhiben una disfunción química vinculada al desarrollo cerebral

KARINA GRIESI OLIVEIRAUno de los trastornos neurológicos más comunes en los recién nacidos es el autismo. Es una enfermedad de origen complejo que desafía desde hace décadas al campo de la investigación médica. Es probable que factores ambientales, tales como la exposición a metales pesados, pesticidas u otros agentes tóxicos, desempeñen un papel en la aparición de esta intrigante condición o en la proliferación de sus síntomas. Pero existen muchos estudios en marcha que apuntan a avanzar en la comprensión de la intrincada base genética del autismo, que puede tener sus causas en una cantidad todavía desconocida de mutaciones y alteraciones ubicadas en diferentes genes o tramos del genoma humano. Un equipo de investigadores brasileños cree haber hallado una pista sobre uno de los mecanismos que pueden estar por detrás del surgimiento de la enfermedad, caracterizada por comportamientos repetitivos y una seria dificultad de comunicación y de integración social.

Con base en dientes de leche de un niño de 5 años con autismo atendido en el Centro de Estudios del Genoma Humano de la Universidad de São Paulo (USP), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (Cepids) financiados por la FAPESP, los científicos obtuvieron células madres pluripotentes inducidas (iPSC, sigla en inglés) y las transformaron en neuronas en laboratorio. De este modo, pudieron observar una importante alteración en un determinado canal de calcio cuyo buen funcionamiento es de suma importancia en los estadios iniciales del proceso de desarrollo de las neuronas. “Hay menos calcio alterando la activación de vías celulares que pueden estar relacionadas con el surgimiento del autismo en ese caso”, comenta la genetista Maria Rita Passos Bueno, de la USP, una de las autoras del estudio, aún no publicado, que analiza la genética de la enfermedad desde hace una década. La obtención del linaje de iPSC y de neuronas con autismo se efectuó en el laboratorio del brasileño Alysson Muotri, instalado en la Universidad de California con sede en San Diego (UCSD), en donde una alumna de doctorado de Maria Rita, la bióloga Karina Griesi Oliveira, pasó un año aprendiendo esta nueva técnica de reprogramación celular. Las neuronas de pacientes con autismo exhiben también una morfología distinta que la de las células nerviosas normales, de acuerdo con la literatura científica. Tienen un núcleo menor y sus ramificaciones se presentan en número reducido. “Esto puede significar que existe un problema de desarrollo o de maduración de las neuronas”, afirma Muotri.

Esta hipótesis parece tener sentido, dado que el equipo del brasileño en San Diego encontró resultados similares al estudiar las neuronas de pacientes con otro desorden del desarrollo cerebral: el síndrome de Rett, obtenidas igualmente con base en células iPSC derivadas de la piel. Aunque presente algunos síntomas similares al autismo clásico, este trastorno afecta casi exclusivamente a las niñas, y tiene una causa bastante precisa: mutaciones en el gen MeCP2, ubicado en el cromosoma X, que causan la inmensa mayoría de los casos de la enfermedad. Dicho gen contiene las instrucciones para la síntesis de una proteína, también denominada MeCP2, que es importante para el desarrollo del cerebro, y actúa como una especie de llave bioquímica para la regulación de otros genes. Anomalías que afectan la producción de esta proteína terminan por alterar el patrón de funcionamiento de otros genes. Coincidentemente, en el caso de las neuronas derivados de iPSC de los pacientes con síndrome de Rett, se constataron alteraciones en vías químicas que también dependen del calcio para su activación; una disfunción similar a la hallada en el paciente brasileño con autismo. “Puede ser que la proteína MeCP2 sea importante en la regulación de la vía de calcio”, dice Muotri.

KARINA GRIESI OLIVEIRAReordenamiento de cromosomas
En el estadio actual de los estudios, es imposible afirmar si el canal de calcio está implicado en todos los casos de autismo (y de otros desórdenes neurológicos similares) o solamente en un pequeño número de manifestaciones de la enfermedad. Específicamente en el síndrome de Rett, el cuadro es más sencillo. La causa genética de la enfermedad es conocida y los modelos animales muestran que cuando los niveles de la MeCP2 se normalizan, los síntomas del síndrome disminuyen. En el autismo, la situación es más complicada y matizada. No existe solamente un gen, o un grupo de genes asociado al surgimiento de la enfermedad. Se conocen algunas alteraciones genéticas ligadas al autismo, pero no se sabe cuántas más pueden existir. El niño brasileño que proveyó los dientes para el trabajo de los equipos de la USP y de la UCSD, por ejemplo, desarrolló el trastorno neurológico en razón de una rara alteración en segmentos de dos de sus cromosomas. Un tramo de la secuencia genética normalmente encontrada en el cromosoma 3 intercambió su lugar con un fragmento del cromosoma 11. Esos llamados reordenamientos del cariotipo, del conjunto de cromosomas de un organismo, eventualmente pueden resultar en enfermedades. “Menos del 5% de los autistas exhibe reordenamientos cromosómicos”, dice Karina.

En el Centro de Estudios del Genoma Humano, los investigadores caracterizaron a otros dos casos de autismo provocado por este tipo de anormalidad genética: uno con un reordenamiento en los cromosomas X y 2 y otro con una alteración en los cromosomas 2 y 22. Con la ayuda del investigador Matthew State, de la Universidad de Yale, Karina precisó el sitio exacto en que los cromosomas de los tres pacientes estudiados se rompieron. A veces la ruptura se da en el medio de la secuencia de un gen, que, por estar averiado, pierde su funcionalidad. De tratarse de un gen importante, este problema puede causar trastornos. “De encontrar más mutaciones o reordenamientos genéticos asociados al autismo y a problemas en la activación de ese canal de calcio, la hipótesis de que esa vía química sea realmente importante para el surgimiento de la enfermedad cobrará fuerza”, dice Maria Rita. Si la idea mostrase estar en el rumbo cierto, los investigadores podrían en el futuro averiguar cuál sería la acción de fármacos que actúen en esa vía química en modelos animales con un cuadro similar al autismo, o directamente en neuronas humanas derivadas de células iPSC. “Podemos intentar desarrollar nuevos compuestos o incluso probar moléculas conocidas que actualmente se encuentran disponibles en las bibliotecas de drogas de las empresas de biotecnología. El uso de neuronas derivadas de iPSC de cada paciente para la selección de nuevas drogas constituye el primer paso hacia una medicina personalizada”, afirma Muotri.