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INMUNOLOGÍA 

El dengue puede atenuar el zika

Estudios sugieren que la infección previa por el primer virus mitiga el cuadro de la segunda enfermedad

El mosquito Aedes aegypti, transmisor de los virus del Zika y del dengue: reacciones distintas en primates y roedores

Imagem: Montaje Fotográfico: James Gathany/CDC y Léo Ramos Chaves

Quienes ya tuvieron dengue y se infectan con el virus del Zika, aparentemente, no desarrollan esta última enfermedad en forma más severa que las personas que no han tenido un contacto previo con el primer virus, tal como se pensaba. Incluso es posible que padezcan un cuadro más leve y transitorio de zika. La perspectiva de que una infección anterior por dengue ejerza un efecto mitigador contra el otro virus surge de dos estudios recientes: uno publicado el pasado 20 de junio en la revista Clinical Infectious Diseases, y el otro el día 23 en Nature Communications.

Ambos trabajos, el primero realizado con seres humanos en Brasil y el segundo con monos en Puerto Rico, presentan las primeras evidencias de que una infección por dengue seguida de otra por zika desencadena en el organismo de los primates una respuesta inmunitaria distinta a la observada en experimentos con roedores o con células cultivadas en laboratorio. Antes de los trabajos publicados en junio, modelos experimentales con células in vitro  o con ratones con el sistema inmunológico debilitado indicaban que, después de una infección por dengue, el virus del Zika lograría sortear con mayor facilidad las defensas del organismo y multiplicarse en mayor medida. La consecuencia de ello sería un cuadro más grave de zika. Algunos grupos de investigación se basaban en esta hipótesis para intentar explicar por qué la cantidad de casos de microcefalia ligada al zika fue mucho mayor en Brasil, donde el dengue es endémico, que en otras regiones del mundo.

“Nuestros resultados indican que este agravamiento no se produce o, en caso de que ocurra, es sumamente raro y no puede detectárselo mediante un estudio como el que hicimos”, afirma el virólogo Maurício Lacerda Nogueira, docente de la Facultad de Medicina de São José do Rio Preto (Famerp). Lacerda Nogueira coordinó el estudio publicado en Clinical Infectious Diseases, el primero en indicar que, en seres humanos, una infección previa por dengue no necesariamente deriva en un cuadro más grave de zika. El mosquito Aedes aegypti es el transmisor de ambos virus.

El grupo de Lacerda Nogueira recolectó sangre de 65 habitantes de la localidad de São José do Rio Preto, los cuales entre enero y julio de 2016, durante el apogeo de la epidemia de zika, requirieron atención médica pues presentaban síntomas que parecían ser de dengue o de zika (fiebre y dolores musculares y de cabeza, aparte de manchas distribuidas por el cuerpo). La ciudad de São José do Rio Preto, situada en la zona norte del estado de São Paulo, a 450 kilómetros de su capital, se encuentra en un área en la cual el dengue es endémico y por donde el zika se propagó el año pasado.

El análisis de sangre de los participantes reveló que ese momento 45 padecían la infección por zika y 20 por dengue. Los test indicaron además que el 78% de los que tenían zika (35 personas) y el 70% de los que padecían dengue (14 personas) ya se habían infectado con el virus del dengue anteriormente.

Con una gravedad similar
En este estudio, realizado en colaboración con científicos de dos instituciones estadounidenses y otras tres paulistas –la Universidad de São Paulo (USP), la Universidade Estadual Paulista (Unesp) y el Instituto Butantan–, Lacerda Nogueira y su equipo examinaron también la cantidad de copias del virus del Zika presentes en la sangre de personas infectadas anteriormente con dengue y la compararon con la cantidad hallada en la sangre de aquellas personas que nunca habían estado expuestas a ese virus. Si la infección previa por dengue facilitase la multiplicación del virus del Zika, la cantidad de este virus debería ser mucho más elevada en el organismo del primer grupo de pacientes. Pero no fue eso lo que observaron. La concentración del virus fue similar en ambos.

“Nuestro estudio tenía poder estadístico suficiente como para detectar una diferencia muy pequeña ‒de tan sólo 10 veces‒ en la concentración del virus”, comenta Lacerda Nogueira, quien integra la Red de Investigaciones sobre el Virus del Zika de São Paulo (la Red Zika), que cuenta con el apoyo de la FAPESP. Sería de esperarse encontrar decenas de miles de veces más copias del virus del Zika en la sangre de quienes ya habían tenido dengue en caso de que el fenómeno observado en roedores y en células in vitro también se replicara en seres humanos.

Poco después de la propagación de los casos de zika en Brasil –un estudio publicado en junio en la revista Lancet informó que el Ministerio de Salud registró casi 310 mil casos entre 2015 y 2016–, se empezó a sospechar que la infección previa por dengue podría generar cuadros de zika más graves, similares a los que se producen con el dengue hemorrágico. Caracterizado por los sangrados y, cuando es más severo, por una baja importante de la presión arterial, el dengue hemorrágico suele acometer a personas que ya habían padecido la enfermedad y que son infectadas por un subtipo distinto del virus (existen cuatro subtipos en Brasil). El problema reside en que los anticuerpos que produce el sistema inmunológico contra uno de éstos no siempre neutralizan a los otros en forma eficiente, razón por la cual generan una inmunidad parcial.

De acuerdo con una hipótesis denominada amplificación dependiente de anticuerpos (ADA), la inmunización incompleta podría facilitar el ingreso del virus a las células del sistema de defensa en donde logra reproducirse, aumentando la cantidad de copias presentes en el organismo y la gravedad de la infección. Como los virus del dengue y de la fiebre del Zika son muy parecidos evolutivamente (integran la familia de los flavivirus), se imaginaba que la inmunización parcial que favorece el agravamiento del dengue también podría volver más severos los cuadros de zika.

Esta sospecha cobró fuerza a mediados de 2016, cuando surgieron los primeros estudios en los cuales se demostraba que los anticuerpos que protegen contra el dengue también actúan contra el virus del Zika, pero no lo neutralizan completamente. En marzo de este año, investigadores de Estados Unidos verificaron que esa inmunización parcial incrementaba la multiplicación del virus del Zika en ratones cuyo sistema inmunológico se encontraba debilitado. Los resultados que ahora han salido publicados en Clinical Infectious Diseases indican que lo que sucede con las células in vitro y con los roedores no necesariamente ocurre con los seres humanos.

“Estos resultados no excluyen totalmente la posibilidad de que ocurra la ADE, pero constituyen un indicio importante de que el hecho de haber tenido dengue no deriva en una infección más grave de zika”, comenta el inmunólogo Jorge Kalil, docente de la USP y coautor de la investigación. “A decir verdad existen relatos no publicados de que personas que ya habían tenido dengue padecieron una forma más leve de infección al contraer el zika.”

La posibilidad de que la infección previa por dengue pueda derivar en una forma más benigna de zika conquistó un refuerzo importante recientemente.  En el artículo publicado el día 23 de junio en Nature Communications, el grupo del virólogo Carlos Sariol, de la Universidad de Puerto Rico, presentó indicios de que en los monos, animales con un sistema de defensa más parecido al del ser humano, la inmunidad desarrollada contra el virus del dengue puede atenuar la infección por el virus del zika. Los investigadores contaminaron con este último virus a ocho monos del Centro Caribeño para la Investigación de Primates y luego efectuaron un seguimiento de la respuesta inmunológica de esos animales en el transcurso de 60 días. La mitad de los monos ya habían sido infectados por dengue unos tres años antes, mientras que la otra mitad de los animales nunca habían mantenido contacto con el virus.

Imagem: Léo Ramos Chaves Una pantalla de computadora muestra la detección del virus del Zika (la curva ascendente) realizada mediante el test de reacción en cadena de la polimerasa (PCR)Imagem: Léo Ramos Chaves

Una infección más leve
En las pruebas in vitro realizadas con la sangre de los animales, los anticuerpos contra el dengue inmunizaron sólo parcialmente contra el virus del Zika, facilitando su multiplicación y corroborando así el resultado de los estudios con roedores. Sin embargo, con los monos fue distinto. En lugar de agravar el cuadro, los anticuerpos contra el dengue ayudaron a reducir más rápido la concentración de zika en la sangre, acortando así la infección. “Recomendamos cautela en el uso de modelos de ratones inmunodeficientes para comprender la patogénesis de la infección por el virus del Zika en los seres humanos”, escriben los científicos en el artículo de Nature Communications.

Con base en estos resultados, el grupo coordinado por Sariol planteó la hipótesis de que las mujeres embarazadas expuestas anteriormente al virus del dengue quizá tengan menores probabilidades de transmitir el virus del Zika a los fetos, lo cual disminuiría el riesgo de que ocurran daños en el sistema nervioso central de los niños. Sucede que la transmisión de la gestante al bebé parece depender de una infección por el virus Zika más duradera y de la presencia de una mayor cantidad de virus.

“Si la amplificación dependiente de anticuerpos causada por el dengue derivase en microcefalia, deberíamos haber detectado centenas de casos en Rio Preto y en Ribeirão Preto”, explica Lacerda Nogueira. “Pero no detectamos ninguno”. El equipo del virólogo también realizó un seguimiento en Rio Preto con 55 mujeres que tuvieron zika durante el embarazo. Y todas dieron a luz hijos sin microcefalia, aunque algunos de los niños exhibían daños neurológicos, pero mucho más leves que los registrados en el nordeste de Brasil.

“Sin lugar a dudas, este artículo [el de Clinical Infectious Diseases] tiene implicaciones de largo alcance, tanto epidemiológicas como para el desarrollo de vacunas”, afirma el investigador Nikos Vasilakis, de la Universidad de Texas, coautor del estudio. “Estos datos sugieren que otros factores pueden ser responsables del síndrome congénito del zika.”

Las evidencias de que la infección por dengue derivaría en una fiebre del Zika más severa generaron preocupación con respecto al desarrollo de vacunas, especialmente en lo que se refiere a la vacuna contra el dengue que se encuentra en fase de ensayos en Brasil. “Surgió el temor de que el vacunar a la población contra el dengue pudiese generar casos más severos de zika”, comenta Kalil. “Pero los resultados indican que este problema no existiría”.

Proyecto
Estudio epidemiológico del dengue (serotipos del 1 al 4) en cohorte prospectiva de São José do Rio Preto, en São Paulo, Brasil, entre 2014 y 2018 (nº 13/21719-3). Modalidad Proyecto Temático; Investigador responsable Maurício Lacerda Nogueira (Famerp); Inversión R$ 2.306.387,68

Artículos científicos
TERZIAN, A. C. B. et al. Viral load and cytokine response profile does not support antibody-dependent enhancement in dengue-primed Zika-infected patients. Clinical Infectious Diseases. 20 jun. 2017.
PANTOJA, P. et al. Zika virus pathogenesis in rhesus macaques is unaffected by pre-existing immunity to dengue virus. Nature Communications. 23 jun. 2017.