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Câncer, esperanças divididas

Avanços na pesquisa médica salvam muitas vidas, mas a doença ainda desafia a ciência

MIGUEL BOYAYANNo Brasil rural da década de 1930, um recém-nascido tinha uma expectativa média de vida de menos de 40 anos e quase metade das mortes era causada por doenças infecto-parasitárias. De cada 37 óbitos, apenas um se devia ao câncer. No Brasil urbano do século 21, sete décadas mais tarde, os bebês exibem uma esperança de vida de 70 anos e menos de 5% das mortes entram na conta das moléstias infecto-parasitárias. Um em cada oito óbitos é provocado por tumores malignos. Hoje, o câncer deixou para trás todas as causas de morte, a não ser os problemas cardiovasculares, basicamente ataques do coração e derrames, que, desde a década de 1960, lideram as estatísticas de óbitos. Em 2002, cerca de 400 mil novos casos de câncer foram registrados e quase 130 mil brasileiros morreram em razão da doença. Quatro de cada cinco vítimas fatais tinham mais de 50 anos, com ligeiro predomínio de baixas entre os homens.

As mortes por câncer representaram 13,2% de todos os óbitos do país, quase a metade do percentual atingido pelas vítimas fatais de problemas no aparelho circulatório. De acordo com o Instituto Nacional do Câncer (Inca), órgão do Ministério da Saúde sediado no Rio de Janeiro, pouco mais de 2 milhões de brasileiros morreram da doença entre 1979 e 2002. Nesse período, as taxas ajustadas de mortalidade dos oito principais tipos de câncer no país – pulmão, estômago, mama, próstata, cólon e reto, esôfago, leucemias e colo do útero – mantiveram-se estáveis ou aumentaram na maioria dos casos. Quedas significativas, em ambos os sexos, ocorreram somente com os índices de óbitos referentes ao câncer de estômago, tendência também verificada em outros países. “Estão em ascensão o câncer de mama, de pulmão em mulheres e de próstata”, afirma Gulnar Mendonça, coordenadora de Prevenção e Vigilância do Inca.

A elevação no número de óbitos não significa que todo tipo de câncer permanece incurável, como muita gente ainda acredita. No Hospital do Câncer – A. C. Camargo, de São Paulo, um dos centros nacionais de referência no tratamento da doença, por exemplo, dois terços dos cerca de 5 mil pacientes atendidos anualmente se curam. Isso sem se levar em conta idade, sexo, tipo de tumor ou estágio da doença que essas pessoas apresentavam no momento em que iniciaram o tratamento. Índices semelhantes podem ser encontrados nos principais centros oncológicos do Brasil e de fora. Nos Estados Unidos, onde há muitas estatísticas, metade dos doentes de câncer vencia a doença 30 anos atrás.

Hoje, a taxa média chega a 63%. Para alguns, foi um progresso pífio, perto de reduções da ordem de 60% no número de mortes por infarto e derrame no mesmo período. Para outros, foi um avanço não desprezível. Um obstáculo na luta contra o câncer continua de pé: o processo de metástase, a disseminação das células anormais do tumor para outras partes do corpo além do local original em que elas apareceram. “As metástases são um divisor deáguas”, afirmaRicardo Brentani, presidente do Hospital do Câncer e diretor da filial paulista do Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o Câncer. Contra elas, os recursos terapêuticos ainda são limitados e os prognósticos para os pacientes, reservados.

Epidemia
O câncer é uma epidemia em praticamente todo o mundo, onde encurta anualmente a existência de 6 milhões de indivíduos, provocando 12% das mortes. No Japão e na Austrália, o câncer já responde pela maioria dos óbitos. Nos Estados Unidos, as mortes por problemas cardiovasculares ainda ocupam o topo da lista, embora sua fatia de vítimas venha decaindo. A taxa de mortes por câncer, por sua vez, mantém-se estável ou crescendo. Os anos de sobrevida aumentaram para os pacientes com tumores diagnosticados e tratados em seus estágios iniciais, mas o prognóstico para os casos em que a doença já se mostra disseminada pelo organismo praticamente não se alterou. As perspectivas para os doentes com metástases de câncer de pulmão, mama, próstata e cólon/reto – os que mais matam nos Estados Unidos – são quase as mesmas hoje e há três décadas. O melhor prognóstico é dos pacientes com câncer de próstata em estágio avançado: pouco mais de 30% se mantêm vivos por mais de cinco anos. No país que é a meca da ciência, é possível que em breve o câncer se transforme no principal matador de sua população.

O mesmo pode acontecer em boa parte do globo. A incidência de câncer cresce por várias razões, algumas, paradoxalmente, estão diretamente ligadas à melhoria das condições de saúde e higiene de grandes fatias da população mundial e ao progresso da ciência. As pessoas hoje vivem muito mais do que no passado. “Quanto mais velho e desenvolvido um país, maior o seu número de óbitos por câncer”, comenta a estatística Marceli de Oliveira Santos, da coordenação de Vigilância e Prevenção do Inca. Nas últimas décadas, a pesquisa médica acumulou um saber tremendo sobre esse vasto e diversificado grupo de condições clínicas, originadas pelo crescimento descontrolado de células em alguma parte do corpo, que recebe o nome genérico de câncer.

Tais avanços, somados à maior informação sobre a doença entre os leigos, ajudaram no diagnóstico precoce de vários tipos de câncer. Tudo isso faz com que figurem nas estatísticas mais casos e mortes atribuídas à doença. Essas são, por assim dizer, as “boas” causas, os progressos da humanidade, que, infelizmente, favorecem a incidência do câncer.Agora vêm os motivos intrinsecamente ruins. O estilo de vida do homem moderno o expõe a muitos fatores de risco que predispõem ao câncer, como fumar (o mais perigoso de todos), tomar sol em excesso, beber demais e ter contato prolongado com produtos químicos potencialmente carcinogênicos ou vírus.

Há também a questão genética. “Cerca de 15% das causas de câncer são hereditárias”, diz Brentani. E, para piorar ainda mais, surge uma questão que causa um certo desconforto e polêmica entre os pesquisadores e oncologistas: nas últimas três décadas, os avanços realmente significativos para tratar o câncer foram mais lentos e localizados do que todo o talento, tempo e dinheiro investidos em estudos e testes clínicos sobre a doença poderia fazer supor.

“Para os tipos de câncer mais comuns, que matam muito, como pulmão e mama, nosso progresso foi praticamente zero. Ainda tratamos os doentes basicamente da mesma forma que fazíamos décadas atrás”, afirma o bioquímico Andrew Simpson, do Instituto Ludwig em Nova York, que morou durante anos no Brasil, onde chefiou projetos de seqüenciamento genético. “Houve, sim, avanços significativos no tratamento de cânceres pediátricos, de adolescentes, linfomas de Hodgkins, leucemias e algumas formas raras de tumor.” Em algumas dessas condições, a taxa de cura – aí entendida como uma sobrevida de pelo menos cinco anos sem o retorno do tumor – supera os 90%.

Os céticos dirão que, nas últimas décadas, poucas novidades de peso se juntaram ao clássico arsenal terapêutico anticâncer. De fato, ainda hoje, o uso combinado ou não de cirurgia, radioterapia e quimioterapia – o primeiro procedimento tenta extirpar as células do tumor do organismo enquanto os outros dois almejam matá-las – forma o alicerce de base sobre o qual se assenta a quase totalidade dos tratamentos contra os mais variados tipos de câncer. Com certeza, não apareceu nenhuma bala de prata que fosse capaz de dar fim à maioria dos tumores, mas não se pode esquecer de que mesmo essas três abordagens foram sendo aprimoradas, a fim de serem mais efetivas e menos agressivas.

A adoção dos transplantes de células-tronco periféricas do sangue e de medula óssea possibilitou, por exemplo, o emprego de doses mais elevadas de químio ou radioterapia contra alguns casos graves de câncer. “Antes o tratamento era mais empírico”, afirma o oncologista Gilberto Schwartsmann, da Faculdade de Medicina de Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). “Hoje podemos adotar abordagens mais refinadas.”

Surgiram também novas famílias de tratamentos que, aos poucos, ganham espaço como terapias alternativas ou complementares. Esse é o caso da imunoterapia, que, ao ministrar anticorpos monoclonais ou vacinas nos pacientes, procura reforçar o sistema de defesa do próprio organismo e, assim, minorar os efeitos colaterais das abordagens mais tradicionais ou mesmo combater diretamente os tumores. Já há anticorpos monoclonais, como o Herceptin, do laboratório Roche, sendo usados contra alguns tipos agressivos de câncer de mama. No Hospital das Clínicas de São Paulo, uma vacina gênica desenvolvida no país, com DNA modificado, está sendo testada em pacientes com tumores de cabeça e pescoço em estágio bastante avançado, contra os quais os recursos tradicionais da oncologia não deram resultado.

Outras apostas da ciência contra o câncer são as drogas antiangiogênese. Esses compostos têm como objetivo cortar a fonte de nutrientes que, via vasos sangüíneos, abastecem os tumores. Esse tipo de fármaco funcionou bem em ratos, mas seu desempenho em humanos é, por ora, decepcionante. A compreensão dos mecanismos biológicos que fazem um câncer reincidir mesmo depois do emprego de altas doses de quimioterapia é um dos objetivos mais perseguidos pela ciência. Trabalhos recentes, como os de Michael Clarke, da Universidade de Michigan, sugerem que células-tronco tumorais, de crescimento muito lento e difíceis de matar, seriam as responsáveis pelo reaparecimento de algumas formas de câncer e por parte dos insucessos dessa forma de tratamento.

Numa visão pouco otimista sobre a situação da doença em seu país, a revista norte-americana Fortune, uma publicação especializada em notícias de economia e negócios, dedicou sua capa de 22 de março ao tema “Por que estamos perdendo a guerra contra o câncer (e como ganhá-la)”. Entre os culpados por esse quadro aflitivo, a publicação reserva um lugar de destaque para a pesquisa científica feita nos Estados Unidos. Segundo a Fortune, uma série de equívocos ou incompetências tem feito a pesquisa sobre câncer pedalar, pedalar, pedalar e quase não sair do lugar.

A lista é realmente grande: a ciência foi boa até aqui para gerar conhecimento aprofundado sobre o câncer, mas não soluções; os grupos de pesquisa trabalham de formaisolada, semcolaboração, epor vezes estudam aspectos extremamente específicos da doença; pouca gente estuda o processo de metástase, que, em última instância, é o responseavel pela morte dos doentes; o rato é um péssimo modelo animal para se estudar o câncer, induzindo os cientistas a conclusões precipitadas ou erradas; as candidatas a novas drogas são testadas em pacientes em estágio terminal, quando nenhum outro tratamento funciona mais, num tipo de experimento fadado a não produzir bons resultados.

A Fortune estima que foram canalizados US$ 200 bilhões em pesquisa sobre câncer nos Estados Unidos desde 1971 até hoje. Diante dessa cifra e dos modestos resultados em termos de novos tratamentos, a revista sugere que o retorno do investimento para o contribuinte norte-americano não foi dos melhores. No Brasil, não há estimativas sobre o tamanho da verba alocada para a pesquisa de câncer. Com certeza, o valor total, seja qual for, é uma gota no oceano perto dos bilhões de dólares investidos internacionalmente. Grande parte da pesquisa nacional em oncologia está centrada no Rio de Janeiro, em torno de projetos tocados ou apoiados pelo Inca, e em São Paulo, onde a FAPESP apóia algumas iniciativas de peso. Uma delas é o programa Genoma Clínico do Câncer, iniciado há dois anos.

Essa iniciativa analisa o comportamento de 20 mil genes humanos em tecidos sadios e em nove diferentes tipos de tumores. Seu orçamento é de US$ 1 milhão, oriundo, em partes iguais, da FAPESP e do Instituto Ludwig. “A idéia é produzir dados que possam gerar ferramentas para melhorar o diagnóstico ou tratamento dos tumores e ver como o ativamento dos genes altera parâmetros como a sobrevida e a propensão a metástases dos doentes “, explica Marco Antonio Zago, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (USP), coordenador do programa.

Teste de risco
O Genoma Clínico, aliás, é um desdobramento de outro programa conjunto da FAPESP e do Instituto Ludwig, o Genoma Humano do Câncer, encerrado recentemente. O Genoma Humano do Câncer produziu 823 mil ESTs (etiquetas de seqüências expressas) derivadas de tecidos humanos, sadios e com câncer. Cada EST é um fragmento de gene ativado num determinado tecido. A quantidade de ESTs produzida pelos pesquisadores brasileiros equivale a 40% de todas as seqüências expressas extraídas de tecidos humanos e depositadas nos bancos de dados públicos. O feito merece destaque em dobro, pois foi obtido com o emprego de uma metodologia alternativa – e brasileira – para encontrar pedaços de genes ativos, a técnica Orestes.

Além de ser um centro de referência no tratamento da doença, o Hospital do Câncer – A.C. Camargo também faz ciência de ponta na área oncológica, quase sempre em conjunto com o Instituto Ludwig. Em 15 de fevereiro deste ano, a revista norte-americana Cancer Research deu destaque de capa para um trabalho feito por pesquisadores das duas instituições. A equipe do bioquímico Luiz Fernando Lima Reis, ligado tanto ao hospital quanto ao instituto, viu que a ocorrência de um tipo de lesão benigna no estômago, a metaplasia intestinal, pode ser um fator que predispõe à ocorrência de câncer do estômago.

Não é que todas as lesões desse tipo vão virar câncer, mas algumas, aquelas com uma determinada assinatura molecular (com um dado padrão de funcionamento de alguns genes), parecem ser um prenúncio da formação de tumores malignos. “Se nossos resultados se confirmarem em estudos posteriores, talvez consigamos criar um teste para apontar a população com mais riscos de desenvolver câncer deestômago”,afirma Lima Reis. Grande parte dos trabalhos científicos do Hospital do Câncer é financiada pelo programa Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepid), da FAPESP.

Uma das ramificações mais interessantes das pesquisas do Inca são os estudos em farmacogenômica. Nesse tipo de esforço científico, os pesquisadores procuram, no DNA de brasileiros, por mutações em genes que podem estar relacionados a uma melhor ou pior resposta aos tratamentos contra o câncer. Outra linha da farmacogenômica é o estudo da prevalência de alterações genéticas que favoreçam o hábito de não fumar ou de fumar menos.

Sabe-se, por exemplo, que certas mutações no gene CYP2A6 podem facilitar o abandono do cigarro. “De verbas próprias, investimos R$ 4 milhões em estudos e trabalhos científicos”, afirma Guilherme Kurtz, coordenador-geral do setor de pesquisas do Inca. “Mas o valor não inclui os financiamentos externos, das agências de fomento, que também bancam nossos trabalhos.” Fora do eixo Rio-São Paulo, também produzem trabalhos de ponta sobre o câncer a Universidade Federal do Paraná (UFPR), sobretudo na área de leucemias e transplantes de medula óssea, e a UFRGS.

Apesar de todas essas notícias vindas apenas da pesquisa sobre câncer feita num país periférico como o Brasil (imagine o que não deve estar sendo feito agora mesmo nos laboratórios dos Estados Unidos e Europa), ainda faz sentido falar em “derrota para o câncer” como diz a Fortune? Seria exagero? Pessimismo? Talvez. Ninguém que lida com doentes ou faz pesquisa concorda abertamente com esse veredicto, mas a maioria dos cientistas e médicos entrevistados para esta reportagem admite que os avanços na luta contra a doença se dão num ritmo mais vagaroso do que se esperava. “Não acredito que estejamos perdendo a luta contra o câncer”, afirma Carlos Gil Ferreira, chefe do setor de pesquisa clínica do Inca. “Na verdade, estamos fazendo progressos muito mais lentamente do que desejaríamos.”

Também há um consenso de que a ciência tem dificuldades em transformar o conhecimento gerado no laboratório sobre os mecanismos biológicos do câncer em novas práticas, testes e tratamentos que possam efetivamente ser úteis aos pacientes. “Há muita pesquisa sobre câncer, mas falta enfoque. Precisamos produzir conhecimento para gerar novos tratamentos e alvos terapêuticos”, comenta Zago. Falta o que, no jargão da ciência, se chama pesquisa translacional, aquela que transforma a descoberta da academia numa ferramenta de uso médico. Essa é uma das metas do Genoma Clínico do Câncer.

Mudar a forma de fazer pesquisa pode acelerar a busca por tratamentos realmente mais eficazes contra o câncer? Em tese, sim. Mas não é fácil promover essa revolução. Há dificuldades práticas, quase intransponíveis. Os críticos do modelo atual de gerar conhecimento sobre a doença dizem que o roedor não é capaz de reproduzir toda a complexidade de um câncer humano. Às vezes, um tumor só aparece numa pessoa após uma exposição prolongada, de anos, a um fator carcinogênico, como o cigarro. Como reproduzir essa situação num bicho que vive apenas dois anos? “OK, o rato é um mau modelo. Mas então vou estudar o quê?”, pergunta Brentani. “Cabe ao pesquisador conhecer as limitações do modelo e fazer perguntas que esse modelo pode efetivamente responder.”

Sem o auxílio do rato, seria praticamente impossível fazer pesquisa nas áreas biológicas. Outro entrave, esse de ordem moral, é o processo de testes de novas drogas contra o câncer em humanos. É preciso encontrar algum jeito que não fira a ética e permita maior flexibilidade para fazer experimentos com compostos em pacientes emestágios iniciais da doença, quando as chances de cura são maiores. O problema é que ninguém sabe como e se isso pode ser feito. “Todo médico está obrigado eticamente a dar ao seu paciente o melhor tratamento disponível”, comenta Lima Reis.

Se há uma droga de criação recente que entusiasma médicos e cientistas, e sempre é citada como uma prova de que a moderna pesquisa contra o câncer dá sim resultados práticos, esse fármaco é o Glivec, fabricado pela multinacional Novartis. A droga foi especialmente desenhada para neutralizar a causa molecular, o defeito genético, que causa a leucemia mielóide crônica (LMC), um tipo de câncer de sangue e da medula óssea que responde por 14% das leucemias em adultos e de 3% a 5% em crianças. Em 2001, seu uso contra essa forma de leucemia, cuja terapia convencional consiste na realização de um transplante de medula óssea e, em alguns casos, com doses de quimioterapia, foi aprovado pela agência norte-americana que regula o uso de medicamentos, o FDA.

Dessa maneira, alguns pacientes conseguem hoje controlar a doença sem ter de fazer transplantes. O inconveniente é que o paciente tem de tomar a droga a vida inteira – o Glivec neutraliza o defeito molecular que leva à LMC, mas não o suprime. “Os resultados dessa droga são bons mesmo, mas ainda é cedo para sabermos se os benefícios vão se manter a longo prazo”, pondera Zago. Em 2002, o Glivec deu outra prova de sua eficiência: seu emprego foi aprovado no tratamento de metástases de um tipo raro de tumor gastrointestinal, conhecido pela sigla Gist. Em 80% dos casos, o remédio funciona.

Caso a ciência obtenha sucesso em desenhar compostos como o Glivec para combater outros tipos de tumores, sobretudo os mais comuns, o arsenal de tratamentos contra o câncer vai realmente se ampliar e se tornar mais eficiente no futuro. Mas, por enquanto, isso é ainda uma promessa. Não será fácil produzir um série de Glivecs de uso mais amplo, pois poucos tipos de câncer derivam de um único defeito genético, como acontece com a leucemia mielóide crônica. Em geral, uma sucessão de mutações, para não mencionar os fatores ambientais, estão implicadas na gênese de muitos tumores.

Para Andrew Simpson, do Instituto Ludwig de Nova York, os cientistas, sobretudo nos Estados Unidos, que ditam a moda e os rumos da ciência, precisam aprender a trabalhar em grupo e a estabelecer objetivos claros e práticos para seus estudos com câncer. “O excesso de competitividade dos grupos de pesquisa nos Estado Unidos é bom para gerar descobertas, mas não é suficiente para gerar impacto na área clínica”, diz Simpson. “É preciso um esforço coordenado em busca de um objetivo comum. Mais ou menos como a Nasa fez quando resolveu viabilizar a ida do homem à Lua. Os brasileiros sabem trabalhar em equipe, como provaram no projeto Genoma Humano do Câncer e no seqüenciamento do genoma da bactéria Xylella fastidiosa. Acho que o país pode ter um impacto na pesquisa sobre o câncer.”

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