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GENÉTICA

As cópias que fazem a diferença

Comparação do genoma de primatas reforça a influência das retrocópias na diversificação de espécies e de indivíduos

Genes em movimento  A figura acima relaciona os pontos de origem e destino das 8 mil retrocópias nos 24 cromossomos humanos. Cada linha colorida representa um gene, copiado em seu cromossomo de origem, da mesma cor. As cópias – ou retrocópias – se espalham e se instalam em outros cromossomos, de cores diferentes.

rcpedia Genes em movimento: A figura acima relaciona os pontos de origem e destino das 8 mil retrocópias nos 24 cromossomos humanos. Cada linha colorida representa um gene, copiado em seu cromossomo de origem, da mesma cor. As cópias – ou retrocópias – se espalham e se instalam em outros cromossomos, de cores diferentesrcpedia

Genes conhecidos como retrocópias, que geram cópias de si mesmos e se instalam em outros genes, devem ter contribuído para o surgimento de novas espécies de primatas, a partir de ancestrais comuns, e para a diferenciação entre os indivíduos de cada espécie. Resultado do trabalho de geneticistas do Brasil e dos Estados Unidos, que compararam o genoma de seis espécies de primatas, incluindo o do ser humano, a conclusão reforça o papel desse tipo de gene na adaptação e na evolução dos seres vivos. De modo mais amplo, as retrocópias deixam de ser vistas como exóticas ou inúteis, como até há poucos anos, e se mostram como um mecanismo relevante de renovação e de regulação do genoma, o conjunto de genes de um organismo. As dezenas ou centenas de cópias estabelecidas em vários cromossomos, as estruturas que abrigam os genes, agora são vistas como um possível mecanismo de segurança de informações essenciais à sobrevivência.

“Algumas retrocópias são como fósseis gênicos, que podem conter trechos de DNA que, na época em que surgiram entre os primatas, há cerca de 60 milhões de anos, eram ativos e hoje não são mais”, explica o cientista molecular Pedro Galante, coordenador do laboratório de bioinformática do Instituto de Ensino e Pesquisa do Hospital Sírio-Libanês, em São Paulo, que trabalha na formulação e na verificação de hipóteses sobre as possíveis origens e funções das retrocópias no genoma humano.

Um sagui, uma das espécies de primatas cujo genoma foi examinado

l_de_g/flickrUm sagui, uma das espécies de primatas cujo genoma foi examinadol_de_g/flickr

As conclusões agora são debatidas de modo pacífico, como em um seminário internacional sobre genômica e câncer realizado em junho em São Paulo, mas nem sempre foi assim. Na década de 1940 a geneticista norte-americana Barbara McClintock causou alvoroço ao mostrar que elementos móveis do genoma então chamados genes saltadores, um conceito inconcebível na época, eram os responsáveis pela variação de cor nos grãos de milho.

Ao compararem o genoma de primatas, Galante e Fábio Navarro, atualmente em pós-doutorado na Universidade Yale, Estados Unidos, verificaram que as retrocópias ocupam 45% do genoma de seres humanos, chimpanzés e gorilas. Em seguida, eles concluíram que cerca de metade desses elementos móveis encontrados nas seis espécies examinadas deve ter se originado nos primeiros tempos da evolução dos primatas, que começaram a formar espécies próprias há cerca de 90 milhões de anos.

Galante e Navarro identificaram 154 retrocópias potencialmente funcionais e comuns entre as seis espécies, o que não surpreendeu, já que se trata de uma mesma linhagem evolutiva. Mais interessante foi ver as retrocópias únicas de cada espécie, embora suas funções ainda sejam pouco conhecidas. O ser humano tem 127 retrocópias únicas; o gorila, 215; o Rhesus, 1.623; e o sagui, 3.978, como detalhado em um artigo publicado em 2015 na Genome Biology and Evolution.

O gene GAPDH, que participa do metabolismo de carboidrato: 50 retrocópias

rcpedia O gene GAPDH, que participa do metabolismo de carboidrato: 50 retrocópiasrcpedia

Para que as informações fossem úteis também para outros pesquisadores, eles montaram a base on-line de acesso aberto RCPedia, no ar desde 2013. Em 2014 uma equipe da Universidade Adam Mickiewicz, da Polônia, lançou a RetrogeneDB, uma base com informações sobre retrocópias de 62 espécies, incluindo insetos, aves e anfíbios.

Parte das diferenças entre os seres humanos agora é atribuída a esse mecanismo de reformulação do genoma. Em um trabalho publicado em 2013 na PLOS Genetics, equipes do Sírio-Libanês, da Universidade de Indiana, Estados Unidos, do A.C. Camargo Cancer Center e da Universidade Federal do Rio Grande do Norte compararam o genoma de 17 indivíduos escolhidos na base 1000 Genomes Project e concluíram que havia 91 retrocópias de 11 genes diferentes entre duas pessoas quaisquer, em média; o genoma de duas pessoas tem em média 105 genes diferentes. Em um estudo mais amplo, a equipe paulista analisou o genoma de 2.557 pessoas de 26 populações de várias partes do mundo e detectou variações também entre populações. Os habitantes do interior da África apresentaram retrocópias únicas, diferentes das dos europeus.

Independentes dos pais
“As retrocópias representam um processo aleatório e individual de reformatação do genoma”, afirma Galante. Reforçando essa conclusão, em um artigo publicado em março deste ano na Genome Research, Francesco Carelli e outros pesquisadores da Universidade de Lausanne, na Suíça, argumentaram que as retrocópias, embora se expressem inicialmente nas células germinativas – espermatozoides e óvulos –, podem se instalar e se diversificar em células somáticas, que formam os tecidos dos seres vivos. Além disso, podem assumir novas funções, tão complexas quanto as dos genes parentais dos quais se originaram. Desse modo, argumentam os especialistas suíços, os genes parentais poderiam ser perdidos sem prejuízo para o organismo que formaram.

Gorila: 215 retrocópias únicas

Petr Kratochvil/public domainGorila: 215 retrocópias únicasPetr Kratochvil/public domain

As retrocópias são geradas diretamente a partir dos RNAs mensageiros copiados para uma versão equivalente de DNA, que podem se instalar em outros genes, induzindo a produção de proteínas diferentes das que eram produzidas antes de sua chegada. Os geneticistas reconhecem o gene intrometido porque, diferentemente de sua versão original e dos genes comuns, ele não contém trechos que não induzem a formação de proteínas, os chamados íntrons. As retrocópias eram conhecidas como pseudogenes exatamente porque não contêm íntrons e nem sempre ativam o processo de produção de proteínas que vão formar os seres vivos.

Agora as retrocópias são vistas até mesmo como “essenciais para a continuidade de uma espécie”, defende Galante. Como exemplo, ele cita o gene PTEN, que gera uma proteína capaz de deter o crescimento de tumores. A ação desse gene pode ser reduzida por meio de moléculas conhecidas como microRNAs, que aderem a ele e reduzem sua ação. O PTENP1, uma retrocópia do PTEN, capta parte dos microRNAs e, desse modo, o PTEN pode cumprir sua função de impedir o crescimento de células anormais.

O RPL21, o gene mais retrocopiado nos primatas: cerca de 200 cópias em cada espécie

RCPEDIA O RPL21, o gene mais retrocopiado nos primatas: cerca de 200 cópias em cada espécieRCPEDIA

A equipe do Sírio-Libanês está trabalhando em um caso semelhante. “Descobrimos um gene relacionado à proliferação celular cuja retrocópia funciona do mesmo modo que o PTENP1, reforçando a hipótese de que as retrocópias constituem um mecanismo de regulação genômica”, diz ele. O efeito também pode ser o inverso. Em geral as retrocópias estão bloqueadas por meio de um mecanismo conhecido como metilação. Se perdem a trava e se tornam ativas, as retrocópias podem alterar o funcionamento dos genes em que se instalaram e causar mutações que poderiam favorecer o crescimento de células tumorais.

A hipótese de funcionar como um sistema de segurança de informações relevantes ajuda a entender o aparente exagero de haver cerca de 200 cópias, espalhadas em todos os cromossomos, da retrocópia conhecida como RPL21, que forma os ribossomos, as estruturas responsáveis pela produção de proteínas essenciais a qualquer ser vivo.

Os representantes do grupo de retrocópias conhecido como Alu são cinco vezes menores que um gene comum, e abundantes, com 1 milhão de cópias no genoma, o equivalente a 11% do DNA humano. Inversamente, os representantes da família de retrocópias conhecida como LINE-1 são em média quatro vezes mais extensos que os genes comuns e ocupam cerca de 20% do genoma humano. São peculiares também porque conseguem agir de modo independente, sem precisarem de RNAs, por possuir dois trechos que permitem sua duplicação.

O gene POLH, de reparo do DNA: apenas uma cópia. Mutações no gene original estão associadas ao xeroderma pigmentoso

RCPEDIA O gene POLH, de reparo do DNA: apenas uma cópia. Mutações no gene original estão associadas ao xeroderma pigmentosoRCPEDIA

Dois geneticistas brasileiros, Alysson Muotri, da Universidade da Califórnia em San Diego, e Maria Carolina Marchetto, do Instituto Salk, em La Jolla, ambas nos Estados Unidos, apresentaram em 2010 na Nature a proteína responsável pelo controle da atividade do LINE-1, bastante expresso em células-tronco e ligado à formação de neurônios e, quando desregulado, a distúrbios mentais como esquizofrenia e autismo. O trabalho continua. “Estamos criando modelos animais e humanos nos quais esses genes são silenciados ou superexpressos para ver como eles afetam as redes nervosas e o comportamento”, explica Muotri. De acordo com um estudo da Universidade de Utah, Estados Unidos, publicado em maio de 2016 na Mobile DNA, as 124 mutações no LINE-1 já identificadas poderiam resultar em doenças genéticas.

Os especialistas nesse tipo de gene saltador aguardam com ansiedade a liberação dos dados de grandes projetos internacionais comparativos de genes expressos em vários tecidos – um deles com amostras de 450 pessoas, outro com 1.500 – na esperança de esclarecerem um pouco mais sobre os trechos do DNA antes vistos como parasitas ou inócuos.

Projeto
Retrocópias: origens, polimorfismos e variações somáticas (nº 2012/24731-1); Modalidade Jovens Pesquisadores em Centros Emergentes; Pesquisador responsável Pedro Alexandre Favoretto Galante (Instituto de Ensino e Pesquisa do Hospital Sírio-Libanês); Investimento R$ 843.619,40.

Artigos científicos
CARELLI, F.N. et al. The life history of retrocopies illuminates the evolution of new mammalian genes. Genome Research. v. 26, n. 3, p. 301-14. 2016.
NAVARRO, F.C.P. e GALANTE, P.A.F. A genome-wide landscape of retrocopies in primate genomes. Genome Biology and Evolution. v. 7, p. 2.265-75. 2015.
ROBBIANI, F. D. et al. Plasmodium infection promotes genomic ins­tability and AID-dependent B cell lymphoma. Cell. v. 162, n.4, p. 727-7. 2015.
SCHRIDER, D.R. et al. Gene copy-number polymorphism caused by re­trotransposition in humans. PLoS Genetics. v. 9, n. 1, e1003242. 2013.
MUOTRI, A. et al. L1 retrotransposition in neurons is modulated by MeCP2. Nature. v. 468, n. 7.322, p. 443–6. 2010.

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