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BIOQUÍMICA

Un origami molecular

Estructuras que sólo surgen bajo la forma enrollada de proteínas podrían ser esenciales para su reconocimiento por enzimas

Proteina_AbreLÉO RAMOSLuego de comprobar que, durante la división celular, la enzima proteína cinasa C altera a la proteína tubulina alfa, la biomédica Deborah Schechtman, del Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP), pretendía describir cómo sucede eso. Le faltaba hallar el punto en el cual ambas moléculas encajan entre sí como las piezas de un rompecabezas. Aunque las proteínas se encuentran en las células en ovillos complejos, es en su composición lineal donde generalmente se busca el encaje con las cinasas. Es como si fuera un collar de santería, donde cada color representaría a un aminoácido diferente. Al no encontrar señales de encastre, Schechtman tuvo una corazonada: telefoneó al biólogo Paulo Oliveira, del Laboratorio Nacional de Biociencias (LNBio), y le solicitó que verificara la estructura tridimensional. El experto en modelado molecular no tardó en llamarla para comunicarle la noticia: lo había encontrado.

“Cuando la proteína se enrolla, lo que se hallaba distante en la estructura lineal puede quedar cerca”, explica Schechtman, quien califica al hallazgo, que se publicó en noviembre de 2014 en la revista Science Signaling, como una ruptura del paradigma. El editor describe el proceso como algo semejante al origami, donde los pliegues en el papel crean la estructura que puede reconocerse. Esto constituye una modificación importante para los investigadores del área, que utilizan programas de bioinformática para la comparación de bancos de proteínas representadas por sus estructuras lineales ‒el mencionado collar de cuentas de colores‒ para detectar puntos de correspondencia esenciales para el reconocimiento entre proteínas u otras sustancias. Este método resulta eficaz para hallar una enorme diversidad de sitios de interacción, pero los grupos encabezados por Schechtman y Oliveira estudiaron modelos con alrededor de mil proteínas y demostraron que los encastres estructurales también son comunes. “Ahora necesitamos desarrollar herramientas de bioinformática para prever conexiones tridimensionales”, concluye la investigadora.

No constituye una novedad que la estructura tridimensional de las proteínas resulta esencial para su función, pero esa característica no se tiene generalmente en cuenta en los estudios sobre las interacciones entre cinasas y sus sustratos, donde los estímulos provenientes del exterior de la célula provocan algún suceso dentro de ella. En el caso que estudió la investigadora de la USP, al activar algún receptor en la membrana, el estímulo desencadena una serie de reacciones que activan a la enzima proteína cinasa C. La enzima inmediatamente se desplaza hacia la región de la célula donde debe actuar y se topa con la tubulina alfa, a la cual le transfiere un grupo fosfato (en un proceso al que se conoce como fosforilación). Ése es el encuentro que depende del reconocimiento tridimensional. “Demostramos que las cinasas leen Braille”, bromea Schechtman, en alusión al reconocimiento táctil, y no mediante la lectura de las letras que representan a los aminoácidos en la secuencia lineal.

054-055_Proteina_228Schechtman prevé que el impacto de este descubrimiento se verá en algunos años, dado el ritmo de las publicaciones científicas, pero ya tuvo una muestra a la velocidad que tan sólo permiten las redes sociales. Al día siguiente de la publicación del artículo, el portugués Pedro Beltrão, investigador del Instituto Europeo de Bioinformática, en Inglaterra, lo divulgó en su cuenta en Twitter, la red social más utilizada para ese fin (lea en Pesquisa FAPESP, edición nº 221). “La especificidad de las interacciones dominio-péptido ya constituía un problema complejo. Ahora necesitamos pensar en motivos ‘lineales’ 3D”, escribió, suscitando el interés de colegas de varios países en un breve debate. La conversación revela que la alteración no queda restricta al desafío de pensar en tres dimensiones, sino que también amplía el lugar de las proteínas donde se debe buscar esos puntos de encaje. “Se creía que las fosforilaciones eran más frecuentes en áreas escasamente estructuradas”, explica Schechtman. Pero eso no fue lo que ella y sus colegas detectaron.

La buena relación entre cinasas y proteínas resulta crucial para la salud humana. Su actividad descontrolada podría ser causa del desarrollo del cáncer, de procesos inflamatorios y de afecciones cardiovasculares, entre otras enfermedades. “Los moduladores de cinasas representan un 25% de los esfuerzos de la industria farmacéutica”, comenta Schechtman. La investigadora considera que la comprensión de cómo interactúan esas enzimas con las proteínas puede contribuir al diseño de moduladores más específicos que los actuales.

“Si realizamos buena investigación básica, algún día tendrá aplicación”, sostiene la científica de la USP, en defensa de un amplio financiamiento de la investigación no enfocada en cuestiones prácticas. Ella también resalta la importancia de la multidisciplinariedad de los grupos de investigación y de los propios científicos. “Sólo se me ocurrió prestar atención a la estructura tridimensional porque comencé en la bioquímica antes de llegar a la biología celular”. La colaboración con Paulo Oliveira surgió cuando ambos compartían un espacio en el Instituto del Corazón de la USP (InCor) y dio origen al trabajo que involucra a alumnos de ambos ‒en este caso, sobre todo, a las doctorandas Mariana Duarte y Darlene Pena y el maestrando Felipe Ferraz‒, que aglutinan conocimientos en bioquímica, biología celular y modelado de proteínas.

La importancia de un mantenimiento preciso de la estructura tridimensional de las proteínas también quedó demostrada recientemente por el grupo liderado por el químico Peter Wolynes y por el físico brasileño José Onuchic en la Universidad Rice, en Estados Unidos. En un artículo publicado en agosto de 2014 en la revista PNAS, ellos detectaron señales en ocho familias de proteínas de que la selección natural ejerce una fuerte presión para mantener la integridad estructural de las moléculas duplicadas. Y observaron que cuando una mutación altera un aminoácido en un sector de la proteína que interactúa con otra, esta segunda también sufre una alteración para preservar su estructura. Esto también sucede cuando se trata de tramos que se encuentran alejados en la estructura lineal de la proteína. Este trabajo refuerza, desde el punto de vista evolutivo, el rol de la estructura tridimensional en el funcionamiento de las proteínas.

Proyectos
1. PKC y vías de señalización de la autorrenovación y diferenciación de células madre embrionarias murinas (2010/ 18640-8); Modalidad Apoyo a la Investigación – Regular; Investigadora responsable Deborah Schechtman (USP); Inversión R$ 412.740,16 (FAPESP).
2. Diseño racional de péptidos inhibidores específicos para proteínas cinasa C: un abordaje computacional y validación experimental (2008/ 52695-4); Modalidad Apoyo a la Investigación – Regular; Investigador responsable Paulo Sergio Lopes de Oliveira (LNBio); Inversión R$ 90.016,12 (FAPESP).

Artículos científicos
DUARTE, M. L. et al. Protein folding creates structure-based, noncontiguous consensus phosphorylation motifs recognized by kinases. Science Signaling. v. 7, n. 350, ra105. 4 nov. 2014.
MORCOS, F. et al. Coevolutionary information, protein folding landscapes, and the thermodynamics of natural selection. PNAS. v. 111, n. 34, p. 12408-13. 26 ago. 2014.

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